新的白血病治疗方法使癌症基因无能为力

原创 维港健康_编辑方  2018-01-10 15:12  阅读 205 次
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在白血病细胞中,通常情况下,基因被重新激活,从生理角度来说,介导血液干细胞的自我更新。在急性髓性白血病的常见亚型中这种自我更新基因的这种异常激活显然是由DNA包装的结构修饰引起的。反过来,这些修饰是由所谓的染色质调节剂组的两种特定蛋白质引起的,白血病细胞依赖于这些蛋白质。这些发现是由来自美因茨大学医学中心的大学肿瘤疾病中心(UCT)的一部分的内科III的肿瘤学家MichaelKühn博士与来自Memorial Sloan-纽约凯特灵癌症中心和波士顿哈佛大学。研究人员能够证明,两种染色质调节剂靶向的基于药物的失活会打断自我更新程序,从而导致白血病细胞恢复正常血细胞。癌症发现。

急性髓性白血病(AML)是指也被称为血癌的一组疾病。AML是恶性未成熟血细胞的侵袭性疾病,如果不及时治疗,几乎总是导致患者死亡。建立的治疗方法是使用各种化学治疗剂的组合。然而,依赖于患者的遗传亚型和年龄,只有大约一半的AML患者对这种治疗有反应。

因此,目前的研究的目标是开发更有效和更少毒性的治疗形式。为此,美因茨约翰内斯堡大学医学中心(JGU)大学医学中心的MichaelKühn博士与纽约和波士顿的Scott Armstrong教授的工作小组合作。他们建立在最近的科学发现基础上,改变DNA的“包装结构”可以促进癌症的发展。这些化学修饰特别出现在所谓的组蛋白中。这些蛋白质负责在哺乳动物细胞中卷曲DNA。这些组蛋白的各种化学修饰将导致相关基因活性的增加或减少。包裹在组蛋白上的DNA也被称为染色质。因此,蛋白质的写作,阅读,

这些修饰代表可以从亲本细胞传递给子细胞但不在DNA序列中编码的一层信息。因此这个研究领域被称为“表观遗传学”。专注于表观遗传学的医学研究正在试图阻断调节这些变化的酶,从而沉默癌症促进基因。这种研究的一个例子是MichaelKühn博士和他的同事进行的研究。它的主题是NPM1突变(NPM1mut)AML亚型,这是60岁以下成年人最常见的白血病之一。

已经有相当长的一段时间了,NPM1mut AML与所谓的同源盒(HOX)干细胞基因的激活有关。HOX基因在生物体发育过程中起着重要的作用。他们特别负责血液干细胞的自我更新。据推测,通过启动干细胞样自我更新,HOX基因的活化将正常血细胞转变成白血病细胞。然而,迄今为止还不清楚这种激活是如何发生的。为了回答这个问题,研究人员在实验室对白血病细胞DNA进行了有针对性的操作。他们使用一种称为CRISPR / Cas9的相对较新的技术,设法从白血病细胞中精确切出特定的DNA序列。这使他们能够分析两种蛋白质的功能,即,

基于这些实验,研究人员能够证明NPM1mut白血病细胞的存活取决于这两种蛋白质。这两种蛋白质属于一组控制染色质的调节因子,因此是细胞核的重要结构成分。研究人员然后使用了两种高度特异性的化学药物来阻断这些蛋白质的特定功能。虽然他们能够直接使用目前在不同类型的白血病的临床试验中进行测试的抑制剂物质阻断DOT1L,但直接的基于药物的MLL抑制证明是不可能的。因此研究人员使用间接靶向这种蛋白质的药物来抑制MLL的染色质结合。

两种药物均降低了NPM1mut白血病细胞中同源框干细胞基因的活性,而两种化合物的组合导致这些基因几乎完全失活。在两种物质联合暴露后,白血病细胞发生了实质性的变化,令研究人员吃惊的是,他们开始回到正常的血液细胞。

所描述的方法代表了通过逆转白血病发生的关键机制而首次对NPM1mut白血病进行分子靶向治疗,并且为在NPM1mut白血病患者中评估这些药物的未来临床试验奠定了基础。

癌症表观遗传学的研究领域

癌症表观遗传学是近年来引起广泛关注的肿瘤研究的一个相对较新的领域。虽然特定生物体中的所有细胞共享相同的DNA序列,但只有一部分这些基因在给定的细胞类型中被激活。例如,两个人可能携带仅在两个人中的一个中激活的相同的癌症基因,因此仅在两个人中的一个人中导致癌症。表观遗传学涉及导致基因被激活或沉默的环境的研究。癌症表观遗传学领域最近由于发现编码表观遗传调节因子的基因是人类癌症中最常见的突变基因之一而被转化。因此,许多专家会同意在癌症研究的下一个重大发展预计在表观遗传学领域。

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