小鼠研究发现卵巢癌药Olaparib潜在的促进作用

原创 维港健康_编辑方  2017-11-24 15:37  阅读 16 次
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来自中国科学院的研究人员发现,代谢酶磷酸甘油酸变位酶1(PGAM1)有助于癌细胞修复其DNA,发现抑制PGAM1会使肿瘤对致癌药Olaparib(Lynparza)敏感。他们在研究“磷酸甘油酸变位酶1调节dNTP库并促进癌细胞中的同源重组修复”研究中的发现,已经在“细胞生物学杂志 ”(The Journal of Cell Biology)中发表,认为这种FDA批准的卵巢癌药物具有治疗更广泛的癌症类型比目前指出。

Olaparib

癌细胞经常改变它们的代谢途径以合成它们快速生长所需的物质。通过产生代谢物2-磷酸甘油酸,PGAM1调节几种不同的代谢途径,并且在各种人类癌症(包括乳腺癌,肺癌和前列腺癌)中该酶的水平异常升高。

中国科学院上海药物研究所的黄敏,丁健及其同事发现,抑制PGAM1使癌细胞对诱导细胞DNA两条链断裂的药物更敏感。这是因为细胞不能激活称为同源重组的修复这种DNA损伤的途径。研究人员发现,当PGAM1被抑制时,细胞合成的脱氧核糖核苷酸三磷酸(dNTP)(DNA的构建块)更少。这反过来激活了细胞应激反应途径,最终导致同源重组修复所需的称为CtIP的蛋白质降解。

携带BRCA1和BRCA2肿瘤抑制基因突变的癌症不能进行同源重组,因此依靠不同的途径来修复它们的DNA并继续生长。Olaparib通过抑制称为多聚ADP核糖聚合酶(PARP)的酶来阻断这种第二修复途径。Olaparib在2014年被FDA批准用于治疗具有BRCA突变的卵巢癌。

在这项研究中,研究人员测试了Olaparib对注射到小鼠体内的人乳腺癌细胞形成的肿瘤的影响。Olaparib对含有功能性BRCA1和BRCA2基因的乳腺癌细胞所形成的肿瘤没有影响。但是通过将药物与PGAM1抑制剂组合以削弱同源重组和PARP依赖性DNA修复,研究人员能够显着抑制肿瘤生长。

“这表明PGAM1抑制剂可以使癌症对PARP抑制剂(如Olaparib)敏感,从而将PARP抑制剂的益处扩大到BRCA1 / 2型精确癌症,特别是目前缺乏有效疗法的三阴性乳腺癌。

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