三重阴性乳腺癌的脆弱性可以改善治疗效果

原创 维港健康_编辑方  2017-11-21 11:08  阅读 535 次
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哈佛大学路德维希中心的Alex Toker领导的一个研究小组发现了三阴性乳腺癌(TNBC)细胞的代谢性弱点,可以利用它们来平息其对化疗的抵抗力。

TNBC是臭名昭着的侵略性,难以治疗,因为它的细胞缺乏在其他形式的乳腺癌中发现的可靶向的受体。化疗后,只有约30%的TNBC患者达到了病理完全缓解,或完全根除活跃的癌细胞。那些不久之后经常复发的人。

Alex Toker表示:“试图了解导致癌症抵抗治疗的机制是哈佛路德维希中心的一项重大使命。

在新的研究中,网络在杂志上发表癌症发现,Toker,在路德维希中心哈佛医学院的研究者,和他的团队,包括首席作者克丽斯廷·布朗在彼得·麦卡勒姆癌症中心,其前身为路德维希中心在哈佛大学,现在澳大利亚墨尔本概述了TNBC细胞装甲中一个新发现的裂缝。这种“代谢漏洞”可以用来规避化疗耐药性。

科学家们证明,化疗有效地重编程TNBC细胞,以增加嘧啶核苷的生产,这是DNA的关键构件。这提高了细胞的DNA修复能力,并最终导致对通过破坏迅速分裂的细胞的DNA而起作用的化学疗法的更大的抗性。

“如果你想一想,这实际上是有道理的,因为如果一个肿瘤细胞要修复DNA并因此避开化疗的致死效应,他们真正能做的唯一方法就是重建DNA,唯一的办法是Toker说,重建DNA就是制造更多的核苷酸。

Toker和他的研究小组认为,阻断TNBC细胞中的嘧啶合成途径将阻碍其DNA修复能力,使其更容易受到化学疗法的DNA损伤作用。为了验证这一假设,研究小组将实验室的TNBC细胞暴露于多柔比星(一种常用的化疗药物)和来氟米特(一种已知的二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂)的组合中,该酶是生成嘧啶的生化反应中的关键酶。

Toker说:“我们选择来氟米特的主要原因之一是因为我们想要快速获得临床效果,来氟米特已经FDA批准并广泛用于治疗类风湿性关节炎等自身免疫性疾病。

Toker小组发现来氟米特阻断了TNBC细胞中嘧啶核苷酸的增加,从而削弱了其修复阿霉素引起的DNA损伤的能力,导致癌细胞死亡增加。

科学家然后在已经移植了人类TNBC细胞的小鼠中重复了这个实验。Toker说:“我们发现用阿霉素或来氟米特单独治疗小鼠只能减缓肿瘤生长,但是两种药物联合治疗导致肿瘤明显消退。

her2阳性乳腺癌,重要的是,小鼠的联合疗法并不会导致体重减轻或动物体重增加 - 这表明该药物疗法在人类中可能具有相当好的耐受性。

Toker说:“我们想要做的一件事就是开发这种联合治疗方案的临床试验,无论是使用来氟米特还是其他一些药物即将上网,这些药物可能在患者中具有更好的药理学特性。

与此同时,Toker表示,他的研究小组正在计划研究TNBC细胞中嘧啶生物合成增加的分子基础。

Toker说:“三重阴性乳腺癌的这种途径有一些特别重要的地方。“我们不知道其基础的遗传基础是什么,但这是我们真正想要发现的。

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