HER2阴性晚期乳腺癌中的Ribociclib

原创 维港健康_编辑方  2017-11-02 15:41  阅读 763 次
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3月13日,Cyclin依赖激酶(CDK)4/6抑制剂ribociclib(Kisqali)被批准用于与芳香酶抑制剂联合用作治疗激素受体阳性的绝经后妇女HER2的初始内分泌治疗,阴性晚期或转移性乳腺癌。1,2

支持功效数据

批准是基于双盲,安慰剂对照III期试验(MONALEESA-2)中利比卡列加来曲唑与来曲唑的改善的无进展生存期。2,3名未接受先天性疾病治疗的668名妇女被随机分配到接受ribociclib加来曲唑(n = 334)或安慰剂加来曲唑(n = 334)。每天给予600mg的安慰剂或安慰剂,连续21天,随后每28天循环7天; 给予给予静脉注射2.5mg每日一次,每次循环28天。治疗持续到疾病进展或不可接受的毒性。

患者中位年龄62岁(45岁> 65岁); 82%为白色; 所有患者均有东方合作肿瘤组的表现状态为0或1; 47%接受化疗,51%,新辅助或辅助治疗激素治疗; 34%患有重症转移性疾病,21%患有骨质疾病,59%患有内脏疾病。

预先计划的中期分析显示,利博瑞霉素加来曲唑(ARB)的研究者评估无进展生存期显着改善(风险比= 0.556,P<0.0001)。未达到中位无进展生存期(95%置信区间[CI] =未达到19.3个月)vs 14.7个月(95%CI = 13.0-16.5个月)。可测量疾病患者的客观反应率分别为52.7%,37.1%。

怎么运行的

Ribociclib是一种CDK4 / 6抑制剂。这些激酶通过结合D-细胞周期蛋白而被激活,并在信号通路中发挥核心作用,导致细胞周期进程和细胞增殖。细胞周期蛋白D-CDK4 / 6复合物通过视网膜母细胞瘤蛋白的磷酸化调节细胞周期进程。

在体外研究中,ribociclib降低视网膜母细胞瘤蛋白质的磷酸化,导致细胞周期的G1期停滞,并降低乳腺癌细胞系中的细胞增殖。在大鼠异种移植模型中的Ribociclib治疗导致肿瘤体积减少,其与视网膜母细胞瘤蛋白质的磷酸化的抑制相关。在患者来源的雌激素受体阳性乳腺癌异种移植模型的研究中,核糖体和抗雌激素剂(例如来曲唑)的组合导致比单独的每种药物更大的肿瘤生长抑制。

如何使用

推荐剂量的连续二十一克,每日一次,连续21天,其次是每28天一次治疗7天。在28天的周期中,给予给予来曲唑的剂量为2.5mg,每日一次。对于中度或重度肝损伤的患者,推荐的起搏剂量为400mg。

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核糖核酸在晚期乳腺癌中的应用

Ribociclib(Kisqali)被批准与芳香酶抑制剂联合使用作为用于治疗激素受体阳性,HER2阴性晚期或转移性乳腺癌的绝经后妇女的初始内分泌治疗。推荐剂量的连续二十一克,每日一次,连续21天,其次是每28天一次治疗7天。在28天的周期中,给予给予来曲唑的剂量为2.5mg,每日一次。对不良事件的剂量改变是每天400毫克,然后每天200毫克,如果需要进一步减少剂量,治疗将被停用。推荐对中性粒细胞减少,肝胆毒性和QT延长进行特定的剂量修改。

对于3级中性粒细胞减少症,治疗应中断至恢复至≤2级并以相同剂量恢复; 对于复发,治疗应在恢复后的下一个较低剂量水平开始。对于3级发热性中性粒细胞减少症或4级中性粒细胞减少症,治疗应中断至恢复至≤2级,然后在下一剂量下恢复。

对于丙氨酸转氨酶(ALT)或天冬氨酸转氨酶(AST)升高而无总胆红素升高至正常上限的两倍以上,治疗应中断2级或3级毒性,直至恢复至≤基线等级,并在2级毒性相同剂量,3级毒性下次剂量较低; 应降低二级毒性复发的剂量,应停止治疗3级毒性复发。应停止治疗4级毒性。对于ALT或AST,治疗应停止正常上限的三倍以上,总胆红素超过正常上限的两倍,与基线等级无关。

对于QTcF> 480毫秒,治疗应中断,直到分辨率<481毫秒,并以相同剂量恢复; 对于复发,治疗应中断,并在解决时以较低剂量恢复。对于QTcF> 500毫秒,在同一次访视时至少两次分开的心电图(ECG)的QTcF> 500msec处理应中断,并在下一次较低剂量下恢复至<481毫秒。如果延长超过基线时> 500毫秒或> 60毫秒,并且与尖端扭转型室性心动过速,多发性室性心动过速,不明原因的晕厥或严重心律失常的体征/症状相关,应停止治疗。

对于其他毒性,治疗应中断3级事件,并在解决等级≤2时以相同剂量恢复治疗,并在随后复发的解决方案后再次接受较低剂量治疗。应停止治疗4年级事件。

伴随使用具有强CYP3A抑制剂(例如波普瑞维克,克拉霉素,conivaptan [Vaprisol],葡萄柚汁,茚地那韦[Crixvan],伊曲康唑,酮康唑,洛匹那韦/利托那韦,奈法唑酮,奈非那韦[Viracept],泊沙康唑[应该避免使用利托那韦,沙奎那韦(Fortovase)和伏立康唑),并考虑使用CYP3A抑制潜力较小的替代药物。如果必须使用强烈的CYP3A抑制剂,则应将瑞波匹林起始剂量减至400 mg,每日一次。如果强抑制剂停止使用,则在强CYP3A抑制剂至少五个半衰期后,可以将利胆作用剂量增加至前一水平。

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