来自香烟烟雾的“表观遗传”变化可能是肺癌发展的第一步

原创 维港健康_编辑方  2017-10-19 11:14  阅读 833 次
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约翰·霍普金斯医学中心的科学家们说,他们在实验室生长的人类气道细胞中有初步证据,浓缩的香烟烟雾会引起细胞内所谓的“表观遗传”变化,这与肺癌发展的最早步骤一致。

表观遗传过程本质上是控制基因潜在可遗传的蛋白质生产水平的开关,但不涉及基因DNA底层结构的变化。这种表观遗传变化的一个例子是甲基化 - 当细胞向基因的DNA序列的起始区域添加微小的甲基化学基团时,通常使基因的活化沉默。

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“我们的研究表明,用香烟烟雾处理的细胞的表观遗传改变使气道细胞对已知导致肺癌的基因突变敏感,”弗吉尼亚州和丹麦路德维希医学博士,史蒂芬·贝林博士,癌症研究教授和约翰·霍普金斯医生肿瘤学教授癌症中心。科学家实验的细节在癌细胞 9月11日刊上有所描述。

二十年来,科学家们已经认识到一些驱动肺癌生长的遗传因素,包括一个名为KRAS的基因的突变,这些基因存在于三分之一的吸烟相关肺癌患者中。当正常细胞经历慢性应激时,也会发生遗传和表观遗传变化,例如几十年暴露于香烟烟雾及其内容物引起的反复刺激和炎症。

Baylin和约翰霍普金斯大学的科学家Michelle Vaz博士是研究的第一作者,怀疑当正常的肺细胞发展成癌症时,表观遗传和遗传变化的相互作用可能会发生,但是Baylin说,这种变化的时机是未知的。

为了产生烟草烟雾对细胞的影响,Vaz,Baylin及其同事们开始研究人类支气管细胞,其将肺气道排成一列,并在实验室中生长。每天15个月,科学家用液体形式的香烟烟雾沐浴细胞,他们说每天抽一至两包香烟是相当的。

科学家们记录了10到15个月暴露于烟雾中的细胞的分子和遗传变化,科学家说可能类似于20至30年的吸烟,并将其与未暴露于液体的支气管细胞进行比较抽烟。

烟雾暴露10天后,科学家发现细胞内所谓的活性氧物质的DNA损伤反应总体上升。活性氧,也称为自由基,是通常含有氧的化学物质,已知在香烟烟雾中发现,并导致细胞中的DNA损伤。

在10天到3个月之间,暴露于烟雾的细胞称为EZH2的酶的量增加了2到4倍,这可以抑制基因的表达。Baylin等科学家已经表明,EZH2及其作用可能在基因起始位点异常DNA甲基化之前。

EZH2酶升高后,其水平逐渐减弱,然后科学家发现称为DNMT1的蛋白质增加了两到三倍,这种蛋白质在通常抑制细胞生长的各种肿瘤抑制基因的“起始”位置保持DNA甲基化。当这些基因沉默时,去除屏障,否则可能会阻止细胞不可控地生长 - 癌症的标志。

控制许多其他细胞过程的许多其他基因在烟雾暴露后不显示这种异常的DNA甲基化。

Baylin说,某些控制细胞生长的基因在生命的某些阶段会定期被拒绝,包括胚胎发生,当生物生长发育迅速时。当细胞需要停止生长并使细胞成熟时,这些基因通常可以被开启。Baylin说,如许多人类癌症所示,慢性香烟烟雾暴露倾向于阻止这些细胞成熟基因正常开启。

六个月末,EZH2和DNMT1酶的数量在暴露于烟雾的细胞中逐渐减少。然而,当科学家发现数百个基因的表达降低时,两种甲基化调节酶的影响仍然存在,其中许多是多种基因,如BMP3,SFRP2和GATA4等。烟雾暴露的细胞和已知在吸烟相关肺癌中突变的KRAS致癌基因的信号传导增加五倍或更多倍。

然而,在香烟烟雾暴露的15个月期间,在KRAS基因本身或肿瘤抑制基因中没有发现突变。Baylin说,这些异常甲基化和沉默的基因如果基因在无烟情况下已被正确激活,就会阻止KRAS信号传导的增加。

科学家还发现,表观遗传和遗传事件的时机可能是肺癌发展的关键。他们通过在暴露于香烟烟雾冷凝物的细胞的DNA中将突变插入到KRAS基因中六个月以及暴露于15个月的突变进行测试。科学家发现插入的突变仅在15个月的细胞中将细胞转化为癌症,其中甲基化已经完全建立,但是在暴露于6个月的细胞中不存在。

Vaz和Baylin说,结果表明慢性香烟烟雾暴露引起的早期表观遗传变化可能会随时间而增加,并使呼吸道细胞对启动癌症的突变的反应越来越敏感。

他们说吸烟者可以通过戒烟来最好地降低癌症的风险,吸烟者越早戒烟,肺癌的风险就越低。他们对癌症基因组Atlas组进行的以前研究中的数据分析显示,与没有戒烟者相比,戒烟10年以上的吸烟者发现的异常甲基化水平较低。

对于具有高于正常风险的肺癌患者,如用于早期形式疾病手术的人,可以使用去甲基化药物。这些药物目前用于某些类型癌症的临床试验,并且是一种类型的白血病前病症的标准治疗。

科学家警告说,与任何实验室模式一样,他们的模型可能不是在吸烟的漫长时间内发生在人们身上的模式,但他们认为这是理解转化早期可能发生的表观遗传过程的第一步的细胞进入肺癌。

科学家们也不知道他们的模式是否适用于吸烟电子烟或其他形式的烟草的人,因为他们的研究使用通常在传统香烟中发现的冷凝物。

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