乳腺癌细胞使用新发现的途径来存活肿瘤中的低氧水平

原创 维港健康_编辑方  2017-12-01 11:58  阅读 9 次
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研究人员已经确定了一种新的信号通路,帮助癌细胞克服肿瘤内部缺乏氧气。这些是6月20日在Nature Cell Biology上发表的一项研究的成果,由纽约大学Langone医学中心及其Laura和Isaac Perlmutter癌症中心,玛格丽特公主癌症中心,多伦多大学,哈佛医学院和牛津大学。

氧气对于所有人类细胞的正常功能都是重要的,但是癌细胞即使被剥夺,也会蓬勃发展。在许多实体瘤中看到的快速,异常的细胞生长导致它们长出血液供应并留下一些氧气较少的细胞。面对这种“缺氧”,癌细胞改变其基因表达,关闭除了最重要的氧气使用过程之外的所有其他基因。

医学博士Benjamin Neel说:“通过对癌细胞对缺氧的反应产生新的认识,我们的结果有望使将来的治疗设计能够驱使这些细胞进入低氧环境,并消除其在这些疾病中生存的能力。博士,Perlmutter癌症中心主任。

在由Neel实验室的研究生Robert Banh领导的新研究中,研究人员发现,赫塞汀蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)发出的信号以前所未有的方式发挥作用,关闭乳腺癌中的氧气使用过程剥夺了氧气的细胞,从而提高了他们的生存。

糖尿病到癌症到烟雾病

Neel及其同事首先确定了蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的基因,作为90年代初抑制肿瘤生长的分子的一部分。PTP1B是一组酶的标志性成员,其从生物分子中除去磷酸基团以打开或关闭诸如细胞生长的过程。

Neel及其同事以及McGill大学的Michel Tremblay小组在早先的小鼠研究中发现PTP1B功能是某些癌症生长所必需的。这些包括由Her2癌基因(HER2 +乳腺癌细胞)引起的乳腺癌,其涉及20%的人乳腺癌。在最近的工作中,Banh,Neel及其同事发现缺乏PTP1B的人类HER2 +乳腺癌细胞在标准培养条件下正常生长,但在低氧条件下死亡更快。

此外,研究人员发现,已知癌细胞适应缺氧的三条信号通路在PTP1B缺陷的HER2 +乳腺癌细胞中工作良好。其中包括众所周知的缺氧诱导因子途径,这种途径改变了细胞在被称为线粒体的细胞“机器”中将来自氧化磷酸化的氧转化为不需要氧的糖酵解。相反,他们发现在PTP1B缺陷型乳腺癌细胞中,其他非线粒体氧消耗的来源并没有适当的调低。

研究小组进一步发现,PTP1B通过调节蛋白质RNF213来控制肿瘤在缺氧条件下的反应,从而通过称为α-酮戊二酸依赖性双加氧酶(α-KGDD)的酶抑制氧的消耗。这些酶使用氧气,维生素 C(抗坏血酸)和铁来催化无数的反应。

随着研究小组开始填写PTP1B途径的细节,他们从文献中认识到,RNF213在一种罕见的叫做Moyamoya病的疾病中也是非常重要的,在这种疾病中,患者的大脑中会出现异常的血管生长,导致动脉阻塞和癫痫发作。Neel说,可以想象,烟雾病的症状可能反映了血管细胞缺氧的异常反应,他的实验室正在努力了解病情的分子基础。

Neel说:“我们在癌症领域多次看到罕见综合征的研究对于解释细胞对压力反应的机制是非常重要的。“我们希望我们的新研究将提供Moyamoya病的见解,然后反馈到我们癌症生物学的工作。”

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