BRCA1中的乳腺癌突变如何导致蛋白质自毁

原创 维港健康_编辑方  2017-11-17 10:28  阅读 198 次
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研究人员发现BRCA1中的乳腺癌突变如何导致蛋白质自毁,美国300多万人患有乳腺癌,约有10%的人在其BRCA1基因中携带有遗传突变。在健康中,该基因负责抑制肿瘤。在疾病中,该基因非常错误。

弗吉尼亚理工大学Carilion研究所的科学家发现,乳腺癌细胞可以引发抑制肿瘤的BRCA1蛋白的自我毁灭。他们在自然杂志“ 科学报告”中发表了他们的结果。

弗吉尼亚理工大学Carilion研究所的助理教授Deborah Kelly说: “乳腺癌易感蛋白BRCA1具有一种令人感兴趣的机制,可以作为一种肿瘤抑制剂,它可以修复DNA损伤。纸。“不幸的是,在BRCA1突变的地方,修复DNA的能力显着下降,细胞更容易癌变。”

科学家们知道这些突变促进了癌症的发生,但是他们并不知道BRCA1究竟是如何发生变化的,或者是这些变化如何阻止蛋白质参与DNA修复。

凯利和她的团队专注于一个高度流行的BRCA1突变,开始不仅了解结构变化,而且功能影响。研究人员利用分子成像和生物化学工具检查了人类癌细胞,发现突变的BRCA1蛋白在压力,氧化性细胞条件下被破坏。蛋白质无法正确修复受损的DNA。

乳腺癌her2

Kelly说:“ 我们使用的系统模仿由雌激素分解不良造成的事件链,产生的分子被称为活性氧,可以修饰DNA和蛋白质,导致癌症。

健康的细胞可以管理活性氧(也称为自由基)与修复蛋白引起的损伤。凯利和她的团队看到典型的BRCA1蛋白保持相对稳定,但突变的BRCA1蛋白数量明显减少。

Kelly指出,细胞用突变的BRCA1蛋白质标记泛素分子的破坏。然后细胞破坏泛素标记的BRCA1蛋白,导致其修复DNA损伤的能力下降。

凯利和她的团队并不是第一个鉴定泛素化蛋白的人,但他们是第一个认识到这个过程是对BRCA1突变反应增加的人。他们怀疑BRCA1突变导致一个小的错误折叠,允许更多的泛素附着在蛋白质上。

弗吉尼亚理工大学科学学院生物科学助理教授凯利说:“一些泛素修饰实际上增强了蛋白质的功能,但在这种情况下,它可以作为降解的目标。“与非突变的BRCA1蛋白相比,泛素化过程增加了突变的BRCA1蛋白的破坏,降低了其协助基因组维持的能力。

凯利说,无处不在的过程已经成为潜在治疗的目标。理论上可能的是酶阻断或除去泛素,使细胞潜在地增强或恢复BRCA1作为肿瘤抑制剂的功能。

Kelly说:“我们证明蛋白质水平,基因突变和蛋白质化学变化(称为翻译后修饰 - 特别是泛素化)可以影响乳腺癌细胞中BRCA1的功能状态。“基于这项工作的结果,下一个合乎逻辑的步骤是测试基于机制的疗法,如去除泛素以恢复突变BRCA1物理特性的酶。

凯利实验室目前的实验涉及使用高分辨率低温电子显微镜确定健康和突变的BRCA1三维结构。

根据BRCA1蛋白结构的物理变化,这些信息可以帮助科学家更全面地了解一些BRCA1突变患者比其他患者更容易癌症的程度。

该研究得到了弗吉尼亚理工大学Carilion研究所,英联邦健康研究委员会,关注基金会,美国国家卫生研究院国家癌症研究所和UVA-VTC神经科学种子基金奖的支持。

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