解释维甲酸治疗乳腺癌的失败:定时关键

原创 维港健康_编辑方  2017-11-13 15:03  阅读 670 次
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通常用抗雌激素疗法治疗雌激素阳性乳腺癌。但是大约一半的这些癌症含有由蛋白质细胞角蛋白5(CK5)标记的细胞亚群,其抵抗治疗 - 具有较高CK5表达的乳腺癌具有较差的预后。这些具有干细胞特征的细胞经常在治疗中存活以驱动甚至重新开始癌症生长。以前的研究表明,维生素A是一种由维生素A自然分解产生的化学物质,应该对抗这些CK5 +细胞,但类维生素A对抗乳腺癌的临床试验基本上是不成功的。

现在,科罗拉多大学癌症中心的一项研究已经在网上发表了,Oncogene提供了令人信服的证据来解释这一失败,并提供了使用维甲酸或其他类维生素A预防某些乳腺癌的可能策略:因为早期的临床试验通常提供给已经尝试了其他更为成熟的治疗方法的患者,乳腺癌细胞可能已经被推向了一个提供视黄酸抗性的重要临界点。这项研究表明,如果在治疗过程中早期使用维甲酸,抵抗力可能会降低,而这种有前途但未经证实的策略可能会取得更大的成功。

复杂的发现发生在激素雌激素和黄体酮的情况下。CU癌症中心研究员Carol Sartorius博士和其他实验室的前期工作表明,孕酮有助于CK5 +细胞的扩张。这项工作也表明类维生素A阻断黄体酮增加CK5 +细胞数量的能力。答案似乎很简单:用类维生素A治疗应该阻断这种危险的CK5 +细胞亚群的孕酮辅助扩张。它在细胞研究和小鼠研究中起作用,但是迄今为止在人类患者中已经证明令人沮丧地无效。

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然而,随着类维生素A阻断黄体酮促进CK5 +细胞的这种看似线性的故事情节,在CU癌症中心研究人员Peter Kabos,MD等人的实验室中的先前工作表明,用抗雌激素药物如他莫昔芬或芳香酶抑制剂显示增加的CK5 +细胞群 - 就好像这些疗法去除了雌激素依赖性细胞的障碍,使CK5 +细胞增殖。换句话说,不幸的是,抗雌激素疗法可能杀死雌激素依赖性细胞,但是以刺激CK5 +细胞生长为代价。

在本文中,第一作者Lynsey Fettig,科罗拉多大学丹佛癌症生物学项目和Sartorius实验室的博士候选人,首先想确认CK5不仅仅标记治疗性耐药乳腺癌细胞,而且实际上是对这种抵抗。

Fettig说:“当我们使用shRNA敲低CK5时,我们没有看到这些细胞对孕激素的反应生长,表明CK5实际上在孕酮在这些细胞中诱导干样特征的能力中起作用。”Fettig说,也引用了一些额外的确认实验。然后,“当我们加入黄体酮时,我们实际上可以看到他们打开CK5。”

她说:“从那里开始,我们开始潜入视网膜酸的一面。

通常情况下,黄体酮受体位于基因旁边,招募合作伙伴帮助拉开DNA以便读取基因。这就是黄体酮如何促进CK5 +细胞 - 像细小的看门人,孕激素受体和它们的辅因子坐在基因CK5的前面,打开DNA的门,在这一点上阅读。视黄酸受体是这些辅因子之一,招募额外的蛋白质来打开DNA。然而,当添加视黄酸时,包括视黄酸受体的这些看门人被称为离开黄体酮受体,而没有帮助拉开DNA的沉重门并引起CK5表达的关闭。

Fettig说:“添加类维生素A可以唤起视黄酸受体,因而无法帮助转录基因。

重要的是,知道维甲酸减少CK5激活的机制现在使团队可以停止这种激活的假设。当小组使用类视黄醇芬维A胺和抗雌激素治疗乳腺癌小鼠模型时,他们没有看到以前单独使用抗雌激素治疗的CK5 +细胞的扩增。

Fettig说:“临床试验中缺少的可能只是治疗的时机。

以前的类维生素A对抗乳腺癌的试验仅在抗雌激素治疗后进行,此时,“我们已经获得了肿瘤干细胞的扩张 - 用类视色素治疗已经太迟了,”Fettig说。为了支持这一点,芬维A胺已经显示在预防绝经前妇女乳腺癌复发方面是有效的。

目前的论文表明,用类维生素A与抗雌激素治疗同时进行治疗可能会将孕激素受体的辅因子从其位置拉开,从而不能在CK5点打开DNA,并且检查危险的CK5 +细胞的生长。

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