在新研究中发现的三重阴性乳腺癌的药物靶点

原创 维港健康_编辑方  2017-11-30 11:36  阅读 9 次
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加利福尼亚大学旧金山分校科学家领导的一个研究小组已经确定了三重阴性乳腺癌的一个新的药物靶点,这是一种侵袭性疾病亚型,其结果最差,并且多达1/5。这一发现尤其值得注意,因为对新发现的靶点PIM1起作用的药物已经开始用于白血病和多发性骨髓瘤的临床试验。

三重阴性癌症是所谓的,因为它们不表达激素雌激素和孕激素的受体,也不表达HER2(人表皮生长因子2)的受体,因此患有这些癌症的患者不是用现代激素疗法治疗的候选者, HER2靶向药物赫赛汀(曲妥珠单抗)。

高级作者,加州大学旧金山分校细胞和组织生物学和医学教授Andrei Goga博士说:“我是乳房肿瘤专家,我看到太多的病人死于三重阴性疾病。海伦迪勒家庭综合癌症中心。“我们唯一的治疗方法就是化疗,我们迫切需要新的选择。”

这项于2016年10月24日在Nature Medicine上发表的新研究集中于三重阴性乳腺癌,其特征是高水平的癌症驱动蛋白MYC(发音为“mick”)。这一策略源自Goga实验室的先前工作,显示三阴性肿瘤中的MYC表达比在表达激素受体和/或HER2的肿瘤中不成比例更高。

正如三阴性癌症提出治疗挑战一样,MYC在肿瘤中的表达也是一个难题。MYC在癌症中的作用在30多年前在UCSF诺贝尔奖获得者和名誉校长J. Michael Bishop医学博士的实验室中被发现,并且与许多侵略性癌症有牵连。但是,由于其物理特性和其在正常细胞功能中的基本作用,MYC一直被认为是“不可药用”的蛋白质。

为了解决这个问题,研究小组采用了一种被称为“合成致死性”的不可药物蛋白质的方法,该方法涉及发现这些药理学上难以治愈的蛋白质对其驱动癌症生长的重要依赖的其他蛋白质。

由前UCSF博士后,现任西北大学费因伯格医学院药理学助理教授Dai Horiuchi博士,利用与Lawrence Berkeley的Paul Yaswen博士合作开发的一个聪明的实验系统,寻找MYC的合成致死伙伴国家实验室(伯克利实验室)。

在伯克利实验室,Yaswen设计了正在接受乳房缩小手术的患者捐赠的正常乳房细胞,携带一种分子构建物,只有当使用特定的化合物时,细胞才能表达MYC。对于旨在鉴定MYC的合成致死性伙伴的实验,此类细胞可能比在癌症研究中常用的“永生化”细胞具有优势,其包含许多使得MYC特异性结果难以辨别的遗传改变。

然后,在Goga的UCSF实验室中,成千上万的短发夹RNA(shRNAs),即精确关闭特定蛋白质活性的遗传物质的一部分被依次引入到工程细胞中 - 在这种情况下,靶向称为激酶的蛋白质的shRNA使用癌症药物的共同目标。

实验显示MYC依赖于许多激酶来驱动细胞生长,但是尤其在PIM1上。当将PIM1失活的shRNA引入表达MYC的细胞时,那些细胞死亡,表明MYC和PIM1之间合成的致死关系。

Goga说,因为其他研究人员已经表明,缺少整个PIM激酶家族的遗传敲除小鼠比正常小鼠略小,但是“基本上没有问题”,这表明仅针对PIM1的药物可能在乳腺癌患者中具有可控的毒性水平。

为了进一步评估PIM1表达在这些患者中是否起着相关作用,Horiuchi和Goga与UCSF生物统计学家医学助理兼职教授Christina Yau和UCSF医学科学家医学博士Hope S. Rugo博士合作确定PIM1在MYC阳性,三阴性乳腺癌患者的组织样品中是否高度表达。

Goga说:“我们发现在这些更具侵袭性的乳腺癌中,PIM1确实高度上调,这些乳腺癌具有较高的MYC表达,高PIM1的患者往往做得更差。

该研究组接下来测试了两种针对MYC阳性癌症的临床前PIM1抑制剂药物。在用癌细胞系进行的实验中,PIM1抑制剂以MYC-依赖性方式杀死细胞,并且在两种不同的小鼠模型中 - 其中一种小鼠被植入患者肿瘤,而另一种模型中MYC的遗传改变使小鼠易于肿瘤发展 - 管理PIM1抑制剂导致显着的肿瘤消退。

进一步支持这些结果,Andrew Tutt教授领导的伦敦癌症研究所(ICR)的研究人员在同一期“自然医学”杂志上发表的一篇补充论文也指出PIM1是三重阴性乳腺癌的一个靶点, ICR团队使用完全不同于Goga及其同事使用的方法得出这一结论。

Goga说:“下一步是弄清楚如何将这一发现带入患者的早期临床试验阶段,并与制药公司合作进行研究。他说:“由于阻断PIM1使MYC驱动的癌细胞更容易受到伤害,所以我们也在探索,对于三阴性癌症,PIM1抑制剂是否可以与化疗,其他靶向药物,甚至是免疫疗法联合使用。

FRS总裁Alan Ashworth博士表示:“对于像三重阴性乳腺癌这样的侵袭性癌症患者,寻找可能的新选择是令人难以置信的令人鼓舞的结果,并且由领先机构的不同团队进行的研究达成一致意见。 UCSF海伦·迪勒家庭综合癌症中心和ICR前首席执行官。“通过UCSF团队,得益于公共和私人组织的资助,我们能够利用团队科学模型进行这样的合作,得出可能改变事实的结果,这些合作伙伴的选择也非常少长。”

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