脑微环境使得HER2阳性乳腺癌转移对治疗有抗性

原创 维港健康_编辑方  2017-11-20 14:16  阅读 652 次
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尽管针对驱动肿瘤生长的基因突变的靶向治疗显着改善了许多患者的前景,但是在几种类型的癌症中控制脑转移尚未成功。在HER2基因过表达驱动的乳腺癌的情况下,高达50%的靶向治疗患者最终会发生脑转移,这是不可避免的致命的。现在,一个以马萨诸塞州总医院(MGH)为基础的研究小组已经确定了一个新的机制,抵抗HER2-或PI3K-靶向治疗以及可以克服这种耐药性的治疗策略。

“虽然这些药物对脑转移的失败往往被归因于血脑屏障,一些代理商足够小,渗透入脑,”雷克什·K·哈因博士,在肿瘤生物学的斯蒂尔实验室主任MGH放射肿瘤科科学转化医学杂志发表的联合资深作者。“此外,和周围的肿瘤发展的破坏,漏水的血管-我们称之为血肿瘤屏障-允许抗HER2和抗PI3K药物脑转移瘤的一些积累这项工作表明,肿瘤微环境本身可能会损害靶向治疗的疗效,应该在新的治疗方法发展时加以考虑。“

微环境对肿瘤生长和治疗的影响一直是Jain团队的重点。在这项研究中,他们与联合资深作者兼靶向治疗领先专家Jeffrey A. Engelman博士合作,他曾在MGH癌症中心工作,现在是诺华生物医学研究所的全球肿瘤学负责人。

共同第一作者,David P. Kodack博士,Vasileios Askoxylakis医学博士和Gino B. Ferraro博士 - Steele实验室的所有人 - 着手确定可能改变生长和生存信号的脑微环境因子在HER2阳性乳腺癌细胞内。他们和MGH癌症中心,北卡罗来纳大学,范德比尔特大学和诺华的其他合作者共同确定了HER3--包括HER2在内的相同信号通路的一部分 - 作为抗HER2 / PI3K抗药性的可能因素乳腺癌脑转移。

在小鼠模型中证实,当植入大脑但不进入其他组织时,来自HER2阳性乳腺癌的细胞变得对抗HER2治疗具有抗性,研究人员发现,HER3在来自两只小鼠的HER2-阳性乳腺癌的脑转移中过表达和人类患者。尽管既不靶向HER3的药物也不干扰HER2和HER3之间相互作用的药物能够减缓脑转移的生长,但是联合使用抗HER2和抗HER3药物治疗显着减缓了肿瘤生长。

“HER3与几种类型的癌症的治疗抵抗有关,我们的研究结果表明,HER3在脑转移微环境中的过度表达重编程HER2抑制关闭的信号通路”,第一作者Ferraro说。“我们相信这些发现将对靶向治疗的理解和应用方式产生广泛的影响,而针对HER2和HER3的治疗方法在临床上是可行的,临床试验往往排除了脑转移患者,目前这些研究结果必须在迫切需要更好的治疗方案。“

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