肺癌研究吸引新鲜空气

原创 维港健康_编辑方  2017-10-19 11:33  阅读 556 次
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癌症研究人员已经明白,通过在皮肤下注入癌细胞系在小鼠中产生人肿瘤并不概括肿瘤如何正常出现并传播到人体的特定器官,也不反映它们如何对抗癌药物的反应。因此,他们转而注意在其起源于人类的器官部位注射肿瘤细胞,即所谓的“原位”部位。原位肿瘤,例如通过将乳腺癌注射到小鼠的乳腺脂肪垫中产生的肿瘤,显示出更像患者中观察到的生长和转移行为,然而,这些器官环境仍然不是人类。在这些原位动物模型中,也不可能看到肿瘤细胞如何生长,移动和应对治疗,

如“ 细胞报告”报道由创始人兼Wyss Core教授唐纳德·英伯格(Donald Ingber)率领的Wyss生物启发工程研究所的一个团队现在已经利用其人体器官对芯片技术来应对这一挑战。在以前的工作中,该小组成功地模拟了两个不同的肺部区域 - 导气小气道和小气道前端的氧气和二氧化碳交换泡 - 在用微芯片制造方法制造的微流体装置中。不同的肺细胞居住在通过芯片平行延伸的两个微通道中的一个,通过薄的多孔膜从在第二通道中由人肺内皮排列的微血管分隔开。像人肺一样,所得到的小气道上皮更厚,更僵硬,并覆盖着移动的纤毛,而更薄的肺泡上皮更可渗透以实现有效的气体交换,并且其暴露于循环机械变形以模拟芯片中的呼吸运动。研究人员通过血管通道连续流动细胞培养基,以支持多个星期的上皮细胞和内皮细胞层,如在活肺中的血流发生的那样。除了在芯片上设计了这两个肺部区域的基本组织结构和功能之外,该团队以前表明,他们可以成功地模拟肺部疾病,包括慢性阻塞性肺疾病(COPD),哮喘和肺水肿。研究人员通过血管通道连续流动细胞培养基,以支持多个星期的上皮细胞和内皮细胞层,如在活肺中的血流发生的那样。除了在芯片上设计了这两个肺部区域的基本组织结构和功能之外,该团队以前表明,他们可以成功地模拟肺部疾病,包括慢性阻塞性肺疾病(COPD),哮喘和肺水肿。研究人员通过血管通道连续流动细胞培养基,以支持多个星期的上皮细胞和内皮细胞层,如在活肺中的血流发生的那样。除了在芯片上设计了这两个肺部区域的基本组织结构和功能之外,该团队以前表明,他们可以成功地模拟肺部疾病,包括慢性阻塞性肺疾病(COPD),哮喘和肺水肿。

在这项新的研究中,该团队使用这两种肺片开发了人类原位肺癌模型。大约85%的肺癌被诊断为非小细胞肺癌(NSCLC),该小组着重于该癌症的腺癌形式,大约占所有非小细胞肺癌的40%。在人体中,已知NSCLC腺癌细胞出现在人肺小气道和肺泡之间的界面处。但肿瘤主要在肺泡结构内生长。

Ingber的研究小组表明,当NSCLC腺癌细胞在肺气道和肺泡芯片中生长时,肿瘤细胞在微型工程化肺泡微环境中大幅增长,而在气道芯片中它们保持静止,正如人类患者所观察到的那样。“我们的肺癌芯片平台可以实时和高分辨率地模拟原位NSCLC的中心方面,并且比其他体内和体外方法更为紧密,为生物肿瘤复杂性提供了一个文字窗口。”英博博士,博士 Ingber还是HMS的血管生物学教授,波士顿儿童医院的血管生物学教授,以及哈佛约翰·保尔森工程与应用科学学院(SEAS)的生物工程教授。

为了实现这一点,研究人员开发了电镀和注射策略,使他们能够将少量NSCLC细胞稳定地整合到两个肺芯片中。“这种方法使我们能够重现这种癌症的关键特征,包括其生长和入侵模式,并确定它们如何受到周围正常细胞的线索的影响。在气道癌症芯片中,癌细胞在12天前保持休眠他们开始发展,而在肺泡癌芯片中,他们开始快速成长,一旦达到临界质量,他们将自身分离并侵入内皮,作为其转移过程的一部分。“第一作者Bryan Hassell博士作为英斯堡研究生研究生的研究生开发了肺癌癌症平台。

接下来,该小组询问肺泡内的生理呼吸运动是否可能影响癌细胞行为。令人惊讶的是,他们发现当循环机械力施加到肺上皮通道以模拟呼吸运动时,癌细胞生长和侵袭都被有效地抑制。“这是第一次在任何体外系统建模NCSLC行为中证明了周期性呼吸运动对癌细胞生长和侵袭的明显影响,”Hassell说。研究人员认为,当肺癌细胞生长并填充患者肺泡时,这会干扰其自然运动,从而加速肿瘤生长并促进侵入性行为。

最后,他们进一步研究了呼吸机制是否会影响NSCLC细胞对临床使用的抗癌药物(称为酪氨酸激酶抑制剂(TKI))的敏感性。TKIs经常发生突变的酶,如所谓的表皮生长因子受体(EGFR),其释放NSCLC和其他癌症中的不受限制的生长。因为早期的TKIs可能通过产生新的EGFR变体使癌细胞对其产生抗性而失去效率,因此癌症研究人员试图设计出更为智慧的TKI。然而,不断变形的癌细胞即使通过遗传重新自我修复来学习处理,从而可以激活替代的癌症机制。

重要的是,Ingber的研究小组发现,在肺泡癌芯片中,已经耐受第一代TKI的NSCLC细胞在没有呼吸运动的情况下,仍然可以被第三代TKI在其轨道上冷却下来,如可能发生的在大的肿瘤中,填充肺的肺泡并停止其运动。然而,在呼吸模式下,它们变得不透过药物,并且继续生存并且生长缓慢,基本上产生已知是癌症治疗的结果的癌症“持续性”细胞。

研究人员还观察到,由上皮细胞和内皮细胞以及癌细胞产生的细胞因子参与细胞通讯的蛋白质水平,已知是非小细胞肺癌的重要预后指标,反映了肺泡癌的癌症生长,通过呼吸运动和药物治疗调节。“我们的模型中呼吸运动对癌细胞行为的影响可以解释如何在治疗后从肿瘤缩小中留下的肿瘤细胞可以成为持续的细胞,能够抗拒药物治疗,留下来并最终导致癌症复发。我们的原位因此,体外平台可以非常适合解剖这些持久细胞如何出现,并且它们可能是旨在消除它们的未来药物开发工作的有用工具,“Ingber说。

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