新系统发现和瞄准肺癌细胞的脆弱性

原创 维港健康_编辑方  2017-10-19 11:23  阅读 941 次
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根据纽约大学Langone Health Perlmutter癌症研究人员研究人员的研究报告,帮助肺癌茁壮成长的遗传改变也使其易受益于一种有希望的实验药物,并于10月2日在Nature医学杂志上发表。

具体来说,研究发现基因KEAP1的DNA代码中的突变有助于肺腺癌细胞对抗称为氧化应激的过程,其中称为活性氧(ROS)的分子是“燃烧”燃料的副作用能源。癌细胞需要额外的燃料以支持异常生长,产生更多的ROS,并且更多地依赖于保持ROS免受损伤细胞部分的天然存在的抗氧化剂的存活。

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新研究证实,削弱KEAP1功能的突变导致抗氧化剂的产量增加。它还发现KEAP1突变在癌细胞中与脆性基因KRAS结合,导致癌细胞积极繁殖。

新研究发现的脆弱性反映了肺腺癌细胞使用额外的燃料来支持异常生长的能力。研究作者说,除了大多数细胞使用的血糖,癌细胞还会分解称为谷氨酸的化合物以产生能量。同时,这些细胞也排除谷氨酸盐作为支持抗氧化剂构建的过程的一部分。重要的是,癌细胞既不能分解能量,也不能排出相同的谷氨酸分子。

认识到谷氨酸的这种“竞争”作为一个弱点,研究团队表明,实验性药物CB-839通过切断谷氨酸供应来阻止KRAS和KEAP1突变的小鼠的肿瘤生长。因为具有KEAP1突变的腺癌细胞消耗了如此多的谷氨酸才能使抗氧化剂生产,所以他们没有足够的燃料来激励KRAS驱动的生长。因此,他们饿死了。

“我们的研究结果表明,目前在临床试验中的药物可能对KRAS和KEAP1联合突变的癌症更有效,这可能是每年诊断为肺腺癌或每年9,000例患者的10%的患者,”相应的研究者Thales Papagiannakopoulos博士,纽约大学医学院病理系助理教授。

第一个很多漏洞

为了发现,研究团队使用了革命性的基因编辑系统CRISPR-Cas9。使用病毒将该系统引入小鼠肺细胞中,研究人员在数月内进行了所需的遗传变化,而不是常规基因靶向所需的年数。然后,该团队在已经具有KRAS突变的肺癌细胞中禁用KEAP1基因,代谢测试证实了该过程产生的谷氨酸供应脆弱性。药物筛选随后显示,I期临床试验药物CB-839对于具有这种突变组合的细胞可能特别有用。

向前看,Papagiannakopoulos说他已经接触了开发CB-839的公司Calithera,检测该药对KRAS和KEAP1突变患者是否更有效。除肺癌外,本周由同一个小组发表的eLife杂志发表的第二项研究发现,KEAP-1突变也可能使谷氨酰胺酶抑制剂如CB-839对其他癌症(包括黑素瘤,骨癌,肾癌,尿液)更有效道癌,结肠癌。

KRAS和KEAP1代表了肺腺癌中18个最常突变基因的研究小组中的两个。研究人员计划列入名单,确认每个基因突变对癌细胞存活的贡献,揭示相关的代谢依赖性,以及筛选可能利用它们的药物。

根据美国癌症协会的数据,每年诊断出约222,500例新发肺癌。约40%的肺癌是腺癌,其起始于通常分泌粘液的细胞。

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