生物化学家发现有助于流感病毒发展的机制

原创 维港健康_编辑方  2017-09-27 11:55  阅读 991 次
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流感病毒迅速变异,这就是为什么流感疫苗必须每年进行重新设计。麻省理工学院的一项新研究揭示了这些病毒如何快速发展,并提供了一种缓解这种病毒的潜在途径。

麻省理工学院的小组发现,流感病毒的快速发展部分取决于他们劫持受感染宿主细胞的一些细胞机制的能力 - 特别是一组称为分子伴侣的蛋白质,可帮助其他蛋白质折叠成正确的形状。当这些病毒不能从这些伴侣获得帮助时,他们没有像主持人伴侣那样获得广泛的帮助,而且发展速度也不如此。此外,个体流感蛋白随访的具体进化轨迹取决于宿主伴侣活动。

麻省理工学院Whitehead职业发展副教授Matthew Shoulders表示,干扰宿主细胞分子伴侣可能有助于预防流感病毒对现有药物和疫苗的抵抗力。

“制造杀死病毒的药物或阻止病毒传播的抗体相对容易,但是一旦开始使用病毒,病毒就不会立即逃脱,”肩膀说。“我们的数据表明,在将来的某个时候,靶向宿主伴侣可能会限制病毒进化的能力,并允许我们在抗药性之前杀死病毒。”

肩膀是研究的资深作者,这是与麻省理工学院物理学教授Leonid Mirny的合作,和塔夫茨大学教授林玉山。麻省理工学院研究生和国家科学基金研究生研究员安吉拉·菲利普斯(Angela Phillips)是本文的主要作者,该刊物于9月26日刊登在eLife杂志上。

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一点帮助

流感病毒携带八个基因组片段,全部由RNA编码。流感研究人员特别感兴趣的是血凝素蛋白的基因,其显示在病毒包膜的表面上并与受感染宿主的细胞相互作用。大多数流感疫苗都针对这种蛋白质,但是这些疫苗必须每年更新以跟上蛋白质快速发展的能力。

然而,这种快速演变也对病毒本身构成挑战。当蛋白质变异时,它们可能变得不能折叠成它们需要承担的功能。以前的研究,如早期麻省理工学院生物学教授苏珊·林德奎斯特(Susan Lindquist)的开创性研究表明,在许多生物体内,内源性蛋白质的进化取决于该生物体的伴侣协助突变型蛋白质折叠的能力。

在这项研究中,麻省理工学院团队调查了病毒是否可以利用其宿主的伴侣蛋白来帮助自己的进化。

“病毒蛋白已知与宿主伴侣相互作用,所以我们怀疑这种相互作用可能对病毒可用的进化途径有重大影响,”肩膀说。

为了测试他们的假设,研究人员通过抑制称为热休克蛋白90(Hsp90)的关键伴侣蛋白质,生成了一组具有低蛋白质折叠活性的细胞。在另一组细胞中,他们使用先前由肩部开发的化学遗传方法来增强许多伴侣蛋白的水平,从而产生具有高蛋白质折叠活性的细胞环境。

研究人员感染了两组细胞,加上一组具有正常伴侣水平的细胞,伴有流感病毒,然后使病毒进化了近二代。他们发现病毒确实在具有更高分子伴侣水平的细胞中比在具有抑制的伴侣蛋白的细胞中更快地发展。

“这个发现表明,当你有热休克反应激活时,流感会获得新的特征,这可能会更快,当你有关键伴侣被抑制时,流感会更快,”肩膀说。

阻止逃生路线

研究人员还发现在具有更多分子伴侣的细胞中易于变异的特异性蛋白质。其中之一是血凝素蛋白,另一种是称为PA的酶,它是一种帮助病毒复制其基因的RNA聚合酶。该小组还确定了这些蛋白质中不同蛋白质折叠环境中更可能发生突变的特定氨基酸。

研究人员说,针对这种现象可能会延缓病毒进化和减缓现有药物和疫苗的逃逸。许多伴侣抑制剂已经存在,有些正在临床试验中进行测试,以治疗癌症和一些病毒感染。新数据意味着治疗伴侣伴抑制药物的患者以及另一种抗病毒治疗药物或疫苗可能有助于确保病毒不会对治疗剂产生耐药性。

研究人员认为,这种现象在其他病毒中也可能发现,而且正在研究艾滋病病毒,另一种迅速发生突变的病毒。他们还计划研究宿主细胞的蛋白质折叠能力如何影响抗病毒药物或抗体抗性的进化,使用循环病毒已经具有抗性的治疗剂。

“我们可以在不同的宿主蛋白质折叠环境的背景下,重复实验室的抗病毒药物的环境压力,看看是否有很大的影响,我们的数据表明将会存在,但是我们必须实际测试, “肩膀说。

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