新免疫检查点可以防止胰腺癌免疫治疗耐药

原创 Newszhao  2019-01-12 17:20  阅读 164 次
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研究人员在胰腺癌中发现了一种新的潜在免疫治疗靶点。到目前为止,胰腺癌一直以对免疫检查点阻断药物的耐药性著称,这种药物对多种其他癌症有效。

德克萨斯大学安德森癌症中心的研究小组发现,免疫细胞,尤其是浸润胰腺肿瘤的巨噬细胞上,免疫检查点VISTA的过度表达。他们的论文将于周五在《美国国家科学院院刊》(Proceedings of the National Academy of Sciences)网站上发表。

“VISTA是胰腺癌的一个潜在治疗靶点,目前有几种抗体可以阻止VISTA的临床开发,”该研究的联合作者Padmanee Sharma医学博士说博士,泌尿生殖医学肿瘤学和免疫学教授。“还需要做更多的研究,看看我们是否能找到针对这些vista阳性细胞的其他靶点。”

目前的免疫检查点抑制剂通过阻断PD-1和CTLA-4对T细胞的抑制作用来释放对癌症的免疫攻击,但对最致命的癌症之一胰腺癌无效。胰腺癌患者的5年生存率为7%或更低。

Sharma领导的团队,和2018年诺贝尔奖得主吉姆•埃里森博士,教授、免疫学、着手阐明免疫细胞的渗透和表达immunity-inhibiting检查站,在胰腺癌中通过比较这些黑色素瘤肿瘤,癌症是最容易受到免疫检查点封锁。

他们首先分析了23例未经治疗、手术切除的胰腺癌肿瘤中9个免疫抑制基因的表达情况,结果发现患者分为两组,高表达抑制基因11例,低表达抑制基因12例。

低表达免疫抑制剂组的中位生存期为37个月,高表达组为20个月,表明免疫对总体生存有潜在影响。

胰腺癌肿瘤包括高密度的间质,非恶性的支持性细胞,而黑色素瘤是在光谱的另一端的最小间质。这些差异在团队的分析中发挥了作用。胰腺肿瘤由30%的恶性细胞和70%的基质组成,而这些比例在黑色素瘤中发生了逆转。

Sharma指出,除了基质细胞比例的巨大差异,肿瘤类型的结构也存在差异。“在黑色素瘤中,有大面积的恶性细胞被一层薄薄的基质包围。胰腺癌更像是癌细胞,基质,癌细胞,基质?混合。”

对29例未经治疗的胰腺癌肿瘤和44例未经治疗的黑色素瘤进行分析发现,黑色素瘤中攻击免疫T细胞的穿透性更强,表达抑制性检查点分子PD-1及其活化配体PD-L1的细胞水平也更高,而PD-L1是治疗黑色素瘤的抑制剂成功靶向的靶点。然而,胰腺肿瘤有更高的VISTA表达。

约有三分之一的胰腺肿瘤T细胞穿透率与黑色素瘤中发现的T细胞穿透率大致相当,但T细胞主要集中在肿瘤的基质中,而不是恶性细胞中,而在黑色素瘤中,T细胞均匀分布于癌细胞和基质之间。

对研究人员来说,这是有道理的。“在胰腺癌中,基质比肿瘤中的恶性细胞要多得多。这是为什么呢?我认为这就是肿瘤生长的方式。

Allison指出基质细胞可能使T细胞远离癌细胞。

VISTA主要在巨噬细胞上表达,巨噬细胞是吞噬和消化微生物、细胞碎片和肿瘤细胞的免疫反应的一部分。VISTA可以使T细胞失活。

虽然研究人员发现两种肿瘤中cd68阳性巨噬细胞的密度大致相同,但在胰腺癌中,它们再次集中在基质中。胰腺肿瘤中巨噬细胞的VISTA表达明显增高。

单独比较三种类型的胰腺肿瘤——未治疗的原发性、已治疗的转移性和术前已治疗的原发性肿瘤——发现转移性肿瘤中T细胞渗透率低,未治疗的原发性和转移性肿瘤中VISTA水平升高。

对7个胰腺样本的分析发现,cd68阳性的巨噬细胞具有不同的PD-L1和VISTA通路,分别抑制免疫应答。对3例转移性胰腺癌患者肿瘤T细胞的实验表明,活化VISTA通路比PD-L1抑制更能降低肿瘤中T细胞的活性反应。这表明PD-1/PD-L1抑制治疗可能失败,因为未经治疗的VISTA通路仍然抑制免疫应答。

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