如何预防癌症患者的心脏病

原创 Newszhao  2018-11-08 18:08  阅读 11 次
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华盛顿州立大学研究人员的一项新研究表明,一种名为CDK2的蛋白质在多柔比星(一种常用的化疗药物)引起的心脏损伤中起着至关重要的作用。

使用啮齿动物模型,研究人员表明阿霉素可增加心肌细胞中的CDK2活性,导致细胞死亡。更重要的是,他们证明抑制CDK2水平减轻了阿霉素治疗后对心肌细胞的损害。

发表在“生物化学杂志”上的研究结果可以作为未来治疗策略和药物开发的基础,以降低癌症幸存者的心脏病风险,尤其是那些在儿童期接受治疗的患者。

最近癌症诊断和治疗方面的改进增加了癌症患者的生存几率。在美国,估计有1600万人(占人口的5%)是癌症幸存者。癌症复发后,心脏病是该组的首要死因。与使用多柔比星和相关化疗药物相关的心脏毒性被认为是导致癌症幸存者患心脏病的风险增加的原因。

“多柔比星在控制肿瘤生长方面非常有效,但当用于大量累积剂量时,它会导致心肌细胞受损,随着时间的推移,可能会导致心脏病,”研究作者Zhaokang Cheng说,WSU药学院助理教授和药物科学。

为了更好地理解这在分子水平上如何起作用,Cheng和他的研究小组研究了细胞周期蛋白依赖性激酶2(CDK2),这是一种蛋白质,是20多种与癌症生长有关的CDK家族的一部分。

CDK是不同细胞类型的增殖和分裂中的必需蛋白质,尤其是在发育过程中。随着肿瘤的生长,癌细胞显示CDK活性水平升高,而心肌细胞 - 其在成人中不再生 - 显示出低水平的CDK。

作为他们研究的一部分,研究小组将一组小鼠暴露于多柔比星,并观察其与对照小鼠相比对这些细胞的心肌细胞和CDK2水平的影响。接受阿霉素的小鼠显示心肌细胞死亡增加,心肌细胞CDK2活性升高,这令人惊讶。

“众所周知,化疗会降低癌细胞中的CDK活性,并且这有助于阻止肿瘤生长,”Cheng说。“有趣的是,当我们研究心脏中的CDK水平时,化疗增加了CDK活性,这与科学家的想法相反。”

换句话说,虽然多柔比星导致癌细胞停止生长,但它似乎使心肌细胞开始生长。由于多柔比星通过引起DNA损伤来杀死癌细胞,因此Cheng表示心肌细胞增殖中受损的DNA最终导致这些细胞停止复制并死亡,从而削弱心脏。他说,这也可以解释为什么心脏仍在生长的孩子对化疗治疗的心脏毒性更敏感。

接下来,研究人员研究了抑制CDK2是否可以阻止心脏细胞生长并保护心脏免受阿霉素诱导的损伤。他们用阿霉素和罗可嘌呤(一种选择性抑制CDK2的免疫抑制物质)治疗了一组小鼠,并发现这些小鼠的心脏功能得以保留。在大鼠心脏细胞中也证实了相同的发现。

该研究显示早期有希望CDK抑制剂药物可用于避免接受阿霉素治疗的患者的心脏毒性。

CDK抑制剂是一类较新的抗癌药物。目前只有三种此类药物 - palbociclib,ribociclib和abemaciclib - 被FDA批准用于治疗不同类型的乳腺癌,而另外十几种药物正在临床试验中进行测试。

“我们的研究结果表明,将多柔比星与CDK抑制剂结合使用可能是一种可行的策略,可以在患者接受癌症治疗时保护患者心脏,”Cheng说。“它可以提供更强的抗癌作用,对心脏的毒性更小。”

WSU研究小组计划进一步研究,以确定多柔比星诱导的CDK2活化及其随后对心肌细胞的有害作用所涉及的分子途径。他们的最终目标是确定是否可以使用目前可用的CDK抑制剂,或者他们是否可以开发出一种新的,更好的CDK抑制剂,专门用于化疗期间用作心脏保护药物。

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