科学家们发现了一个潜在的乳腺癌抵抗身体免疫的过程

原创 Newszhao  2018-10-24 14:20  阅读 97 次
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癌症细胞已经进化出多种逃避策略来规避身体的免疫防御,比如自然杀伤细胞(NK)的攻击,自然杀伤细胞通常会通过释放细胞毒素迅速杀死异常细胞。在研究乳腺癌细胞系时,克莱门特·托马斯博士在卢森堡健康研究所(LIH)的研究小组发现了一种以前未知的机制,使肿瘤细胞免受NK细胞介导的细胞毒性的伤害。研究人员观察到,在耐药癌细胞和NK细胞的接触点,肌动蛋白丝快速而显著地积累,他们称之为“肌动蛋白反应”。由于从NK细胞转移到靶细胞的细胞毒性蛋白数量不足,这种细胞骨架重构似乎具有保护作用。从机理的角度来看,肌动蛋白反应与细胞间接触区抑制配体和免疫检查点蛋白水平的升高有关。

LIH肿瘤学系实验癌症研究实验室进行临床导向的研究,旨在了解癌细胞如何逐步进化并获得侵袭性特征。在这个实验室里,由克莱门特·托马斯博士领导的“细胞骨架和癌症进展”研究组特别关注乳腺癌背景下的肌动蛋白细胞骨架和相关信号通路。肌动蛋白细胞骨架是维持细胞形态和运动能力的关键,在肿瘤细胞的侵袭和转移中起着关键作用。到目前为止,尚不清楚细胞骨架是否也有助于免疫逃避,使癌细胞抵抗免疫系统的攻击。

癌细胞能够通过逃避nk介导的细胞死亡而产生对免疫攻击的抵抗力。肿瘤免疫逃逸是限制当前免疫疗法疗效的一个主要障碍。在目前的研究工作中,Antoun Al Absi博士、Thomas博士和同事研究了肌动蛋白细胞骨架是否在免疫逃避中起作用。托马斯博士解释说:“当NK细胞或细胞毒性T细胞与靶细胞接触时,就会形成一种所谓的免疫突触。”“这种接触界面允许NK细胞聚焦并向目标细胞释放细胞毒性颗粒,导致其死亡。”众所周知,NK细胞内的细胞骨架的重排对于免疫突触的形成和向靶细胞释放颗粒是必要的。然而,在靶细胞中肌动蛋白丝的组织仍未得到充分的探索。这给了我们一种冲动,去研究与NK细胞接触的癌细胞骨架会发生什么变化。

因此,科学家们进一步观察了乳腺癌细胞中肌动蛋白骨架的可能变化,并比较了nk介导的抗细胞毒性和易感细胞系。他们揭示了他们所研究的所有细胞系都包含两个亚群:一个在免疫突触水平上表现出非常显著的肌动蛋白丝积累,另一个没有这种积累。“在使用高通量成像流式细胞术时,我们观察到肌动蛋白大量聚集在耐NK细胞毒性的肿瘤细胞的免疫突触上,这表明了肌动蛋白反应和耐药之间的因果联系,”Al Absi博士说。

为了确定肌动蛋白的反应确实与耐药表型有关,研究人员进行了一些实验,让基因保持沉默以削弱肌动蛋白聚合。这消除了肌动蛋白的反应,使以前具有耐药性的癌细胞明显更容易受到NK细胞攻击。因此肌动蛋白反应与保护癌细胞抵抗NK细胞攻击有关。

接下来,研究小组分析了肌动蛋白在癌细胞分子水平上重新排列的影响。“我们观察到癌细胞表面配体密度的差异”。在有肌动蛋白反应的细胞中,在与NK细胞接触的位点发现HLA-A、-B、-C、免疫检查点蛋白PD-L1等免疫抑制配体显著增加。最重要的是,我们检测到少量的细胞毒性蛋白颗粒酶B到达了耐药靶细胞。研究人员因此得出结论,肌动蛋白反应通过限制颗粒酶b的积累来保护癌细胞不被溶解。他们目前正在评估肌动蛋白反应实际上驱动免疫抑制配体的局部招募来改变免疫细胞的细胞毒性功能的假设。

最后,为了验证他们的结果,Al Absi博士和他的同事还使用从供体中分离出来的原始NK细胞监测了肌动蛋白的反应,以排除这种现象仅可通过最初用于研究的NK细胞系观察到。实际上,肌动蛋白的反应及其保护作用也在这方面被观察到。

目前的研究工作揭示了一种新的令人着迷的机制,通过这种机制癌细胞可以逃离免疫反应,并可能为新的癌症治疗方案铺平道路。托马斯博士强调说,促使乳腺癌细胞对nk细胞介导的细胞裂解产生耐药性的肌动蛋白反应是一个有趣的治疗靶点。“我们现在需要研究肌动蛋白反应的分子通路,并寻找药物直接靶向的成分。”我们希望能找到一种方法使耐药癌细胞对NK细胞介导的细胞毒性敏感,因为这将大大提高NK细胞免疫治疗的疗效。此外,我们正在评估肌动蛋白反应是否也能抵抗细胞毒性T细胞。

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