针对血液凝固蛋白的新型免疫疗法

原创 Newszhao  2018-10-17 17:56  阅读 1,420 次
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通常,血液蛋白纤维蛋白不会进入大脑。但在一些神经系统疾病中,血脑屏障 - 使血液中的大分子不能进入大脑 - 变得异常渗透,使纤维蛋白渗入大脑并引发炎症。新出现的证据表明,血脑屏障是一种渗漏性血脑屏障,是导致神经变性的脑部疾病的早期事件。事实上,这个过程可能会导致神经细胞死于多发性硬化症,阿尔茨海默病和其他疾病。

然而,直到现在,还没有能够抑制血液损害大脑的治疗方法。尽管对多发性硬化症或阿尔茨海默病(以及相关动物模型)患者的研究表明纤维蛋白可能在促进这些疾病中发挥作用,但大多数研究人员都避免使用纤维蛋白来治疗神经系统疾病,因为他们担心靶向蛋白质会损害它在血液凝固中的有益作用,可防止受伤后出血过多。

格拉德斯通研究所的科学家可能已经通过新的免疫疗法克服了这一挑战。由资深研究员Katerina Akassoglou博士领导的研究小组开发了一种抗体,可以阻断纤维蛋白的炎症和氧化活性,这有助于大脑中的神经变性,而不会影响蛋白质的凝血功能。

为了提出一种非常精确和高效的抗体,研究人员专注于仅靶向纤维蛋白的一小部分区域,该区域参与激活大脑中的免疫系统。这样,他们避免干扰负责凝血的蛋白质部分。

“我们开发了一种单克隆抗体,可以针对血液中的一个主要罪魁祸首来破坏大脑,”Akassoglou说,他也是加州大学旧金山分校神经病学系的教授。“纤维蛋白靶向免疫疗法可以保护大脑免受血液泄漏的毒性作用,并且还可能对受血管损伤的炎症状况影响的其他器官产生有益作用。”

Akassoglou及其同事于10月15日在线发表在“ 自然免疫学 ”杂志上的新研究中,使用神经变性模型模拟了与血脑屏障渗漏,慢性炎症和血管异常相关的两种主要脑疾病:多发性硬化症和阿尔茨海默氏症疾病。

治疗性纤维蛋白抗体进入大脑,在富含纤维蛋白的区域积累,并在两种疾病模型中保护免受神经炎症和神经变性。分子分析表明,该处理还减少了导致炎症和氧化应激的生化途径的激活,这是可以毒害细胞(包括神经元)的分子的潜在来源。

“我们发现纤维蛋白也会通过氧化应激导致脑部疾病 - 这是一个意想不到的结果,”第一作者,Akassoglou团队的研究科学家Jae Kyu Ryu博士解释道。“抗体治疗阻碍了这种纤维蛋白驱动的氧化机制,这可能导致许多不同的神经退行性疾病。”

在阿尔茨海默氏病的小鼠模型中,动物在它们已经在脑中形成淀粉样蛋白的累积之后用抗体进行治疗,这是该疾病的标志。与安慰剂治疗的小鼠相比,治疗的小鼠具有较少的脑炎症并且损失较少的神经元。

类似地,用抗体处理减少炎症细胞的活化及其在多发性硬化小鼠模型中炎症部位的积累。此外,它还减少了神经轴突的损失,神经轴突通常在患有多发性硬化症的患者中退化。

“我们的研究支持导致免疫驱动的神经变性的血管损伤可能是不同病因与血脑屏障泄漏的疾病之间的共同点,”Akassoglou说。“用免疫疗法靶向纤维蛋白是一种新方法,可用于检测在多种疾病背景下抑制这种致病机制的治疗益处。”

使用这种方法,Akassoglou和她的团队可以在不关闭保护性免疫反应或血液凝固的情况下实现各种疾病的神经保护。

下一步将是制备可用于人类患者的抗体版本。鉴于该治疗针对的是免疫反应和血液凝固因子,Akassoglou警告说,在临床评估期间,监测免疫系统和血液凝固的测试将非常重要。

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