确定了针对卵巢癌新靶向治疗的耐药机制

原创 Newszhao  2018-10-13 17:22  阅读 68 次
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Wistar研究所的科学家已经揭示了ARID1A基因突变的卵巢癌中EZH2抑制剂的耐药机制。这项发表于Nature Communications的研究表明,抑制细胞死亡调节因子BCL2可用于规避或预防卵巢癌治疗抵抗。

ARID1A基因的突变在透明细胞卵巢癌中是常见的,并且代表了这种类型恶性肿瘤中的已知遗传驱动因子。以前的Wistar研究表明ARID1A突变卵巢癌对EZH2的抑制敏感,EZH2是一种促进DNA压实的酶,表明使用EZH2抑制剂作为潜在的靶向治疗,这种抑制剂正在临床试验中用于治疗淋巴瘤。用于卵巢透明细胞癌。

“获得对靶向癌症治疗的抵抗力是一项重大挑战,并限制了它们的实用性。迫切需要阐明潜在的分子机制,以便我们能够制定新策略来规避它,”首席研究员Rugang Zhang博士说。“我们报道了在ARID1A突变癌症背景下抗EZH2抑制的第一种机制,以及绕过该问题的潜在方法。”

Zhang及其同事在SWI / SNF蛋白复合物中发现了一种分子开关,其中ARID1A是一种成分,在卵巢癌细胞中对EZH2药理学抑制具有抗性。因为SWI / SNF复合物重塑染色质并调节基因转录,这种转换导致基因子集的表达转变和有利于肿瘤细胞存活的因子的激活。

参与开关的两种蛋白质,即SMARCA2和SMARCA4,在复合物中执行类似的功能但不同时起作用,每种蛋白质都是特定的某些条件,如不同班次的工人。研究人员发现,尽管SMARCA4通常在卵巢癌细胞中有活性,但SMARCA2在EZH2抑制剂抗性细胞中起作用。因此,通常由SMARCA4抑制的几种基因以更高水平表达并通过抑制程序性细胞死亡来驱动细胞存活。张实验室发现,这些基因中最相关的是BCL2。

与该发现一致,BCL2的小分子抑制剂在体外杀死对EZH2抑制具有抗性的卵巢癌细胞,并且通过在小鼠中注射抗性细胞而引起肿瘤缩小。这导致携带肿瘤的小鼠的存活率显着改善。

“我们发现了一种潜在的治疗策略,可以恢复对卵巢透明细胞癌中EZH2抑制的抵抗力,”该研究的第一作者,张实验的博士后研究员Shuhu Wu博士说。我们的研究还表明,BCL2抑制剂可与EZH2抑制剂联合使用,以预防耐药性的发生。“

该研究确定了BCL2抑制剂的新治疗用途,其被批准用于治疗淋巴瘤。

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