癌症研究人员建议对罕见的遗传性癌症进行全新的治疗

原创 Newszhao  2018-07-17 15:52  阅读 124 次
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耶鲁大学癌症中心(YCC)科学家研究了两种罕见的遗传性癌症综合征,他们发现这些癌症是由细胞修复DNA的方式决定的。研究人员提出了一种有前景的药物治疗策略。

这两种情况 - 称为遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌(HLRCC)和琥珀酸脱氢酶相关的遗传性副神经节细胞瘤和嗜铬细胞瘤(SDH PGL / PCC) - 可增加可能是良性或癌性肿瘤的风险。肿瘤学家的目标是通过手术切除肿瘤,但如果肿瘤已经转移,治疗基本上无效。

在这两种遗传性癌症综合征中,细胞产生异常大量的代谢物,这是人体用来将碳水化合物,脂肪和蛋白质转化为能量的生化过程的一部分。这是由于编码通常加工这些代谢物的酶的基因遗传缺陷所致。耶鲁大学的研究人员发现,这些高水平的代谢物可以降解一种称为同源重组的过程,通过这种过程,细胞可以修复分裂时发生的DNA损伤。

“我们的发现确定了这些肿瘤的致命弱点,可能可以使用一种叫做PARP抑制剂的新型药物进行治疗,”YCC治疗放射学系主任,医学博士,医学博士Peter Glazer说。和共同作者的研究。

PARP(聚ADP-核糖聚合酶)抑制剂旨在杀死已经失去一些通过同源重组修复其DNA的能力的癌细胞。抑制剂旨在完全消除DNA修复,从而杀死细胞。美国食品和药物管理局批准了三种此类药物来治疗乳腺癌,卵巢癌和其他类型的癌症,这些癌症中BRCA基因突变会破坏同源重组。

科学家们一直在努力寻找除BRCA状态之外的哪些线索可以准确预测哪些患者会从这些药物中获益。“我们的研究正在确定对PARP抑制剂敏感的肿瘤的其他生物标志物,这将对该领域有所帮助,”Glazer实验室的研究生,该论文的第一作者Parker Sulkowski说。

对这些样品肿瘤的分析表明DNA修复缺陷。然后,研究人员在多种人类细胞中进行实验,模拟两种遗传性综合征。这些研究表明,这两种代谢物可以抑制同源重组途径,使细胞对PARP抑制剂敏感。

接下来,研究人员在“异种移植物”的一系列实验中对该疾病进行建模,其中将人肿瘤细胞植入小鼠体内。与细胞实验一样,使用PARP抑制剂的治疗始终如一地显着减缓小鼠中的肿瘤生长。

鉴于这些临床前发现的优势,共同作者Brian Shuch,MD和Ranjit Bindra,MD计划在这些遗传性癌症综合征的临床试验中测试PARP抑制剂。同时,Glazer的实验室将继续探索这些综合征的潜在生物学,寻求更详细地了解代谢物如何抑制DNA修复。科学家们还希望能够揭示新陈代谢异常,这可能使其他癌症适应症易受PARP抑制剂的影响,或最终导致其他靶向DNA修复抑制剂。

“我们发现这些癌症中新陈代谢和DNA修复之间的这种意想不到的联系正在开辟一个完整的研究领域,”格雷泽说,“它提供了DNA修复在癌症形成和癌症治疗中重要性的另一个例子。”

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