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探寻结肠癌中肿瘤的单侧性原因研究

发表于 2017-11-21

“需要开展深入研究以确定哪一侧依然是独立的预后变量。”

— Alan P. Venook 医学博士

在发现右侧肿瘤比左侧肿瘤具有更差的预后且生物制剂的功效差异基于两侧之后,结肠癌中肿瘤的“单侧性”已经成为人们非常感兴趣的话题。在 2017 ASCO 年会上,多项研究探讨了该机制的原因。

三年前,癌症和白血病 B 组和西南肿瘤组 (CALGB/SWOG) 80405 试验共纳入 1137 例晚期或转移性结肠腺癌或直肠腺癌患者,该试验具有重大意义,其结果显示西妥昔单抗(爱必妥)和贝伐单抗(阿伐斯汀)在联合化疗时,产生了类似的结果。1 自该报告以来,CALGB/SWOG 80405 研究员一直在研究该数据以获取更多信息。

加州大学旧金山分校的首席研究员 Alan P. Venook 博士说道,该研究结果着实“令人惊讶”。右侧肿瘤患者的中位生存期为 14 个月(19.4 vs 33.个月;风险比 [HR] = 1.55;P <0.0001),单侧和生物治疗之间相互作用。2 Venek 博士在 2016 ASCO 年会上报道,与贝伐单抗相比,左侧肿瘤经西妥昔单抗治疗后的中位生存期更佳(36.0 vs 31.4 个月),而右侧肿瘤经西妥昔单抗治疗后的总生存期更差。该研究仅解决了这些药物的一线使用,但没有解决后续使用问题。 Venook 博士说,基于其他支持性结果,该概念 — 单侧性既具有预后意义又具有预测性是“毋庸置疑的”。 解密单侧性的意义 他在今年 ASCO 年会上表示,下一步是确定这种“单侧性”的意义。“该问题不是简单的右侧 vs 左侧。还有哪些其他因素可能很重要? 结肠癌中肿瘤的“单侧性” CALGB/SWOG 80405 标志性研究发现,与右侧肿瘤患者相比,左侧肿瘤患者的总生存期更长,为 14 个月。 在其他分析中,单侧性仍然是独立的预后因素。 其他研究已经证实肿瘤单侧性的预后意义和预测性,其中一些与突变状态呈现相互作用。 PETACC-8 试验的分析显示,单侧性作用仅在复发后比较显著。右侧肿瘤在 BRAF 和 RAS 野生型肿瘤患者中伴有较短的无病生存期,但在突变肿瘤患者中有较长的无病期。 在 NSABP/NRG C-07 试验中,经奥沙利铂治疗,III 期患者的单侧性不伴有无复发生存期或治疗效益,但肠上皮细胞肿瘤和单侧肿瘤患者除外,因为他们已经从奥沙利铂治疗中获得更多的益处。 他说,“为此,CALGB/SWOG 80405 研究员进一步深入研究了生物样本的临床记录和分子特征,旨在“识别可替代右-左和个体化护理的生物标志物”。3“我们探究是否可以在分子层面确定该差异,而非单侧性。” Venook 博士报告,在包括年龄、种族、性别、同时 vs 异时性转移、共有分子亚型和突变事件(微卫星不稳定性 [MSI]、BRAF、NRAS、KRAS 和 HRAS 改变)的多变量分析中,单侧性仍然是生存期的独立预后因素 (HR = 1.392; P = .031)。 为了确定该情况是否是结肠右侧肿瘤负担较重的结果,研究人员检查了转移肿瘤的体积、数量、部位和切除情况;乳酸脱氢酶 (LDH) 水平;血肿标志物以及其他,但未发现任何证据可作为解释。Venook 博士说,该作用假设肿瘤生物学的差异是合理可靠的。 他提出,该现象可以简单的反映胚胎学,结肠的右侧来自中肠,而左侧来自后肠 - 两个结构具有不同的细胞来源。进一步的 DNA 和 RNA 测序以及微生物组织、免疫环境和癌症干细胞的贡献等仍有待探索的因素都可能对其有影响。 Venook 总结道,“需要开展深入研究以确定哪一侧依然是独立的预后变量。” 复发后的单侧性和预后 此外,欧洲研究员在 PETACC-8 试验的 1869 例患者分析中报告了单侧性和预后之间的关联性,尤其是在复发之后。4 该研究评估了西妥昔单抗在 III 期结肠癌患者中的作用,但未发现任何益处。参照单侧性,当前分析显示,患者出现复发时,右侧癌症患者的生存期更差。RAS 和 RAF 状态也构成影响因素。 Julien Taieb 医学博士 法国巴黎第五大学的 Julien Taieb 博士说,“单侧性似乎与疾病复发有关,在 RAS/BRAF 野生型和突变型患者中存在差异,” 右侧肿瘤在野生型结肠癌患者中伴有较短的无病生存期 (HR = 1.39; P = .04),但在 RAS/BRAF 突变型肿瘤患者中有较长的无病期 (HR = 0.77; P = .01)。Taieb 博士报告,研究结果独立于所接受的治疗;西妥昔单抗对左侧肿瘤的结局没有益处。他指出,这与 CALGB/SWOG 80405 中左侧转移性肿瘤所表现的益处相反。 分子亚型和单侧性 匹兹堡国家外科辅助胸肠项目 (NSABP)/NRG 肿瘤学 的 S. Rim Kim 博士报告的一项研究探讨了分子亚型的影响问题。5 该分析显示,亚型比例在结肠左右侧之间明显不同。数据来自 NSABP/NRG C-07 试验中的 1603 例患者,其中分子分类有结肠直肠癌分子 (CRCA)、结肠癌亚型 (CCS) 和共识分子亚型 (CMS)。 S. Rim Kim 医学博士 右侧肿瘤中的主要亚型包括杯状、炎症、CMS1(免疫)、CMS3(代谢)和 CCS2。结肠左侧的主要类型包括肠上皮细胞、转运扩增、CCS1 和 CMS2(规范)。与不良预后相关的茎状/ CMS4(间充质)亚型具有相似的分布。 Kim 博士报告,“单侧性在 NSABP/NRG C-07 中与无复发生存期或奥沙利铂治疗效果无关。”该结果对于整个队列和 III 期疾病患者来说是正确的,但那些 III 型肠上皮细胞肿瘤和左侧肿瘤患者(他们确实受益于奥沙利铂)除外。Kim 博士报告,“即使在调整其他临床和分子变量后(包括肿瘤单侧性),该结果仍然显著。” III 期茎状/CCS3/CMS4(间充质)亚型患者的预后较差,未获得奥沙利铂的治疗益处。

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