×
出国看病|海外就医|香港HPV疫苗|香港体检预约【维港健康官网】

线粒体 DNA 在结肠癌和直肠癌中的核转移

发表于 2017-09-11

总的来说,一项研究通过对 57 例结肠癌患者进行基因组序列发现,患者体细胞核内的线粒体 DNA 数量是健康人群的 4.42 倍。本文通讯作者,UAB 公共卫生学院的生物统计学教授 Hemant K. Tiwari 博士和 UAB 医学院遗传学教授 Keshav K. Singh 博士说道,“这表明,迁移到核基因组中的线粒体 DNA 在癌症进展中发挥重要作用。”

几乎所有高等真核细胞中都存在着大量的线粒体,它们是细胞的能量泵,昼夜不停地制造细胞燃料 ATP。人线粒体仅有 37 个基因。线粒体位于细胞质内,细胞核外;而细胞的 DNA 基因组位于细胞核膜内。

过了亿万年,线粒体的 DNA 片段已经自然地插入真核基因组内;例如,人类生殖细胞约含 755-1155 个线粒体 DNA 插入,这些线粒体 DNA 已经被代代相传。从人类生殖细胞中的这些线粒体片段我们可以发现,它们的物种来源极为广泛,不仅可以看到我们人类自己的 DNA,也能找到植物、酵母、疟疾、寄生虫、线虫等其他物种的 DNA。

除了线粒体 DNA 外,整个线粒体(包括线粒体蛋白、线粒体 RNA 等)都能在细胞核基因组中找到相应的序列;有关体细胞线粒体基因对人类健康和疾病的影响仍有待研究。UAB 研究小组发现肿瘤细胞基因组中的线粒体 DNA 含量增加,说明癌症发展过程中,存在线粒体 DNA 向细胞核内插入的情况。

女性结肠癌患者基因组中线粒体 DNA 平均拷贝数明显高于男性患者。预示着线粒体 DNA 的增加或导致较低的存活率,但有关这点的推断,研究人员表示就将接受来自更大样本量检测的验证。

体细胞线粒体 DNA 的插入似乎与基因组内片段的富集有关,研究人员绘制了一副线粒体基因组向细胞核基因组内迁移的生物多样性热点图。

由于 YME1 的基因产物能够有效抑制线粒体 DNA 向酿酒酵母基因组中迁移,Tiwari 和 Singh 研究 YME1 基因在人类中的同源物,被称为 YME1L1。由于线粒体由分别来自细胞核基因组的 2000 种蛋白质和来自线粒体基因组的 13 种蛋白质组成,两种基因产物主要负责保护线粒体装配、线粒体的完整性以及 DNA 代谢。但是,人类 YME1L1 基因抑制线粒体 DNA 向细胞核内迁移的作用尚未知。

作为间接证据,UAB 研究人员发现,在 57 个结肠癌基因组中,16% 的基因组 DNA 出现 YME1L1 基因突变。通过大量地分析癌症基因组图谱 (Cancer Genome Atlas) 数据库中的结直肠癌序列发现,在这些患者中 YME1L1 基因突变率增加。研究人员还发现在其他癌症中 YME1L1 基因突变率也较高。

于是,UAB 研究小组使用人类细胞系作为研究模型,敲除 YME1L1 基因,结果导致细胞核提取液中线粒体 DNA 明显增多。这些结果首次证实了人类 YME1L1 能够抑制线粒体 DNA 插入细胞核内,同时 YME1L1 的活性丧失加速了线粒体 DNA 向细胞核内迁移。

该测试在酵母中进行。接下来,研究人员在酵母线粒体 DNA 中插入了一种蛋白质标记,该标记物只能在细胞核内进行转录。酵母 YME1 突变后,蛋白质标记物的表达升高了 20 倍(相比 YME1 未突变的酵母)。使用人类 YME1L1 对突变性 YME1 酵母进行补回试验,试验结果显示,人类基因产物能够在一定程度上挽救 YME1 突变,阻止线粒体 DNA 向细胞核的迁移。因此,人类 YME1L1 似乎能够抑制线粒体 DNA 先细胞核的迁移。

Tiwari 和 Singh 将线粒体在细胞核中的这种迁移现象称为 numtogenesis(线粒体遗传飘移,读音为 noo-mitto-genesis)。

Singh 实验室和堪萨斯州立大学植物病理学系 Bernd Friebe 实验室在另外一篇杂志(Analytical Biochemistry)上报道了一种快速检测和分析线粒体 DNA 插入细胞基因组的分子工具。

截至目前,有关线粒体 DNA 插入细胞核基因组的分析仍取决于深度测序和全基因组计算机分析的综合技术手段,耗时、繁琐且成本昂贵。本文的通讯作者 Singh 研究员和第一作者 Dal-Hoe Koo(研究助理教授,堪萨斯州立大学)采用荧光原位杂交开发了一种单分子线粒体纤维-FISH 技术。该技术提供高分辨率的基因和染色体区域的单纤维 DNA 的测量,同时它以 1000 bp 的分辨率定位对线粒体 DNA 探针。

他们表示,“这项新技术将有助于区分和检测癌症的分期与进展,有助于阐明肿瘤发生的基本机制,还有助于癌症早期诊断、筛查和/或风险评估。”

keytruda用多久起效果

 

推荐阅读:补充和替代医学研究在瑞典手术护理

咨询电话:4006004371
在线预约