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头颈癌免疫疗法时代中的靶向治疗

发表于 2017-08-17

“靶向治疗对头颈癌的影响有限,但我们可以整合发展靶向和免疫治疗药物。”南佛罗里达大学肿瘤科学系教授、Moffitt癌症研究中心肿瘤学教授、医学博士Christine H. Chung说道。

“如今已无法在不考虑免疫治疗的情况下谈论头颈癌管理”,Chung博士在Winship癌症研究所和埃默里大学共同举办的研讨会上指出。她在头颈癌管理方式的更新1中讨论了目前整合两种治疗方式的相关研究。“我认为如果我们要继续开展针对性的治疗,就必须结合免疫疗法来达到这一点。”

Chung博士说道,目前,复发性转移性头颈癌的大多数研究集中在免疫治疗方面,而免疫治疗也正在积极地融入新诊断和新辅助疗法中。这在靶向药物的开发时也应当充分考虑。

免疫治疗

一项比较吉非替尼(Iressa)与甲氨蝶呤用于复发性转移性头颈癌的III期临床试验的生存结果没有差异2。“这是一个完全消极的研究,我们不了解谁会从靶向药物中受益。”她说道。EXTREME方案(西妥昔单抗[Erbitux]和顺铂+氟尿嘧啶)是目前复发/转移性头颈癌的一线护理标准,“直到比较EXTREME方案和免疫检查点抑制剂的III期随机试验结果出来才可以。”Chung博士指出,“但我们仍然对检查点抑制剂在复发/转移性患者上表现出的长期存活感到欣慰,尽管得到这些益处的患者数量仍相对较少。”

联合治疗的希望

一些患者通过使用化疗和靶向药物得到缓解(西妥昔单抗协同化疗使生存曲线延长了约3个月),但最终每个患者在复发/转移环境中都会发生疾病进展。免疫检查点抑制剂的中位生存期与化疗相似,但生存曲线更有希望。“只有一小部分患者有这种持久性的反应,因此治疗目标是要结合这些药物并维持患者的长期生存曲线。”

“一些病人在4年前左右开始进行检查点抑制后依然生存,当时他们的疾病有着广泛转移。”她说道,“而这样的生存结果在之前的化疗时我们根本没有观察到。”

据Chung博士介绍,目前的组合试验只是评估“程序性死亡蛋白1(PD-1)或程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂加上无论是什么的药剂X”,“但我认为我们必须要更聪明地联用药物。我们根本没有足够的患者和资源来尝试数以百计的潜在组合。”

Chung博士说,联合治疗可以用以下三种方法进行评估:通过调节肿瘤微环境来增加肿瘤免疫细胞浸润,通过抑制肿瘤和肿瘤微环境中的免疫抑制作用来激活免疫细胞,和使用靶向药物后在疾病负担较低的状态下进行免疫治疗以防止抗性细胞的出现。当患者的肿瘤体积相对较低时,免疫治疗似乎效果更好,而当靶向药物工作时,则可以很快缩小肿瘤。她接着介绍道,“通过免疫治疗可以更好地进行前期加载,使靶向治疗效果更好。”

调节微环境

调节免疫微环境的研究表明,当SCC25——一种西妥昔单抗敏感细胞系——在6个月内暴露于西妥昔单抗时,其耐药性开始显现。“很明显,上皮细胞暴露于西妥昔单抗会改变细胞的表型。”她说道。

比利时的研究人员在手术前2-3周给患者使用2-3剂西妥昔单抗3,手术时获得西妥昔单抗肿瘤,之后比较使用西妥昔单抗前后的基因表达谱。结果约有75%的基底细胞型肿瘤(由表皮生长因子受体路径驱动)改变了其基因表达,其中83%变为了间充质型。

Chung博士说:“这与我使用体外/体内数据的研究中所观察到的一致。只有两名患者没有变为间充质型而保持为基底型。我们目前的假说是肿瘤表型的整体特征,以及肿瘤微环境可能会在靶向药物的选择压力下发生变化,这可能会促进免疫细胞浸润到肿瘤中,如间充质亚型中所见。”

基于这些数据,Moffitt癌症中心、埃默里大学和俄亥俄州立大学将实施多机构I / II期临床试验,来评估联用西妥昔单抗和nivolumab(Opdivo)在复发/转移性头颈癌中的疗效。西妥昔单抗的负荷剂量将用于前导微环境,这可能使得免疫治疗变得更加有效。在给予单剂西妥昔单抗后采取活检,以用来寻找免疫微环境的变化。随后,患者将接受西妥昔单抗和nivolumab治疗,直到疾病进展。

她说:“我认为这将是一个非常有益的研究,这也是首例结合靶向和免疫治疗头颈癌的研究之一。”

此外还将进行相关研究,如确定分子亚型,分析T细胞谱系多样性,检测血浆中的循环肿瘤DNA及其与PD-L1表达和PD-L1抑制剂应答的关系,并评估外周血细胞计数以监测外周淋巴细胞变化。

一项复发/转移性头颈癌患者单用西妥昔单抗对比联合西妥昔单抗和索拉非尼(Nexavar)组的II期随机试验显示其生存结果无差异4。然而,当评估血浆转化生长因子β(TGF-β1)水平时研究者注意到,TGF-β1水平较高的患者生存期较差。“当我们在2015年发布这些数据时,我们没有将TGF-β1较高水平患者潜在的免疫抑制状态联系起来。现在我们正在进一步评估TGF-β信号在头颈癌和微环境中的作用。”

靶向药物的减瘤作用

KRAS突变与口腔癌的不良结局有关。这种多态性同样发现于新诊断的16%至20%,以及32%的复发/转移性头颈癌患者中。

在野生型KRAS患者中,向顺铂及放射治疗中加入西妥昔单抗并没有改善其治疗结果,但给予西妥昔单抗的突变型KRAS患者比未给予西妥昔单抗的非突变型KRAS患者结果更好5。“更有意思的是远端转移的数据”,Chung博士评论道,“如果患者为突变型KRAS且没有给予西妥昔单抗,其远端转移的发生率更高。”此外突变型KRAS患者血浆中的TGF-β1水平也较高。

TGF-β1的免疫抑制作用,以及在突变型KRAS患者的辅助治疗中使用免疫疗法,均需要进一步评估。Chung博士预测,TGF-β1靶向药物作为免疫治疗的组合将加速新型治疗方案的开发。

免疫治疗

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