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转移性三阴乳腺癌新疗法|二期临床已开启

发表于 2020-03-06
  KEYNOTE-890二期临床试验已经正式开启,该试验主要针对不能选择手术治疗的晚期三阴性乳腺癌患者。二期试验临床治疗中,将首先向患者进行瘤内注射先导化合物TAVOTM(一种基于编码白介素-12(IL-12)的DNA),随后使用电穿孔疗法并使用派姆单抗进行治疗。该治疗方案显示较好的临床效果,部分患表皮及皮下瘤的三阴乳腺癌患者有可见的转移灶缩小及消失。
  斯坦福研究院乳腺癌临床研究组负责人、斯坦福大学医学院副教授、该临床试验负责人Melinda博士表示,电穿孔技术能有效提升免疫原性,并大幅度提高免疫治疗的效果,这在既往的转移性黑色素瘤治疗中已获得确切的临床证据。据悉,MelindaTelli博士已将该发现在2019年圣安东尼奥乳腺癌大会(2019SABCS)进行公布。

  早先的临床试验显示,采用派姆单抗的单一药物治疗方案仅获得5.3%的较低反应率。在此次二期试验中,初始数据评估结果显示总体反应率提升至29%,这进一步说明了瘤内注射TAVOTM及电穿孔技术极大的提升了派姆单抗在总体患者中的敏感性。

  MelindaTelli博士在ASCO大会上表示:“我们观察到,在一组同时患有难治性疾病、且治疗方案选择有限的患者中,仅仅在一个疗程的TAVOTM瘤内注射及电穿孔治疗后,该组患者就获得了不错的疗效。在发生耐药性患者组中,该治疗方案都获得了派姆单抗的最佳疗效。”

  该临床治疗方案的机制

  TAVOTM瘤内注射后,会在同一部位进行电穿孔治疗。改治疗方案通过电穿孔技术产生的脉冲使得目标细胞膜裂解,促进白介素-12编码DNA(TAVOTM)迅速吸收,并刺激促炎性的免疫反应发生。研究同时显示,PD-1与TAVOTM的联合使用也可有效提升具有潜在转移灶、较少淋巴浸润及较差免疫反应的转移性三阴性乳腺癌患者的临床疗效。促进白介素-12编码DNA(TAVOTM)及电穿孔技术与派姆单抗的联合治疗应用也同样在转移性黑色素瘤的治疗中显示出较好的效果。

  MelindaTelli博士表示:“这些早期研究中的试验数据及近期在黑色素瘤临床试验中的数据,都表现出对免疫检查点抑制剂敏感性的重新激活作用,这将非常有利于我们的确定接下来的研究方向。”

  在此次多中心、单臂、开放标签的二期KEYNOTE-890/OMS-I141临床试验设计中,该实验旨在评估白介素-12编码DNA(TAVOTM)瘤内注射、电穿孔治疗及派姆单抗静脉给药的联合治疗方案,能否对早先进行化疗、免疫治疗或未进行免疫治疗的转移性三阴性乳腺癌患者的临床治疗效果进行改善。该试验入组患者包括25名本地不能进行手术、并进行过至少一次(包括免疫治疗在内)系统性治疗的晚期转移性三阴性乳腺癌患者。

  入组患者接受派姆单抗(200mg,iv,d1)每三周疗程,TAVOTM瘤内注射及电穿孔(0.5mg/mL,1/4最大剂量,d1d5d8)每六周疗程的联合治疗方案,试验采用客观缓解率(ORR)作为主要终点。

  缓解率达到28.6%

  在已结束的安全性及有效性评估中,入组的25名患者中,16名进行安全性评估、14名进行有效性评估。入组患者接受过晚期疾病的三线治疗,约20%患者对PD-L1治疗反应呈阳性。

  试验结果显示,14名患者中有4名达到部分缓解,部分缓解率达到28.6%。在一名发生肝脏、骨、皮肤和淋巴结转移并发生过新辅助化疗后快速复发、一线化疗后快速进展的患者身上,获得深度缓解。MelindaTelli博士表示:“该患者曾在两次抗体反应测试中显示出PD-L1阴性,但在进行该联合治疗方案后表现出对免疫检查点抑制剂的有效反应,并持续进行了1年以上的治疗。这名患者的肝脏转移灶几乎消失了。”

  四名达到部分缓解的患者中,有三名患者缺乏PD-L1有效表达,而另一名患者的PD-L1反应尚不明确。对未效治疗病灶的回归分析显示,三名患者(缓解率21.4%)确认疾病稳定(SD)。

  该联合治疗方案的容忍度较好,入组患者治疗不良事件统计为18.8%,三名患者分别表现出疲劳、急性肾损伤、高血糖,三分之二患者出现较低程度的给药部位疼痛。MelindaTelli博士提到:“血液免疫反应表现与白介素-12相关机制一致,患者表现出较低的淋巴细胞浸润,并伴有较高水平的CD163型M2巨噬细胞免疫反应。”

  新的展望

  MelindaTelli博士向我们提到:“我认为该项临床试验对目前的主流三阴性乳腺癌治疗方案具有极高的潜力,多数患者具有典型的较大可进行电穿孔治疗。下一步的临床试验会针对一线转移性癌症患者,并着重于与化疗的联合应用。”

  TAVOTM先导化合物的生产商官网显示,大量的临床试验及研究涉及TAVOTM的治疗应用,包括一项已经通过申请的二期转移性黑色素瘤临床试验,以及两项三阴性乳腺癌二期临床试验及头颈癌的相关试验。

  “未来,我们仍需进行随机性试验以确定TAVOTM的临床应用是否会提升缓解率,尤其是对PD-L1阴性,因而无法使用派姆单抗的患者。我们希望该治疗方案能够对PD-L1阴性的相关癌症有效,这对患者而言才是最大的需求。”MelindaTelli博士说道。
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