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什么是ROS-1融合基因?关于ROS-1基因重排的临床治疗

发表于 2020-01-13

全球癌症“恶首”非肺癌莫属,而在肺癌中80%-85%的非小细胞肺癌(NSCLC),更是臭名昭著。对于NSCLC肿瘤的治疗手段,从传统的放化疗,发展到分子靶向治疗、免疫治疗及联合治疗,逐渐日趋成熟。

 

在临床主力靶向治疗用药中,除多数药物研发多年来聚焦的EGFR突变、ALK重排之外,针对ROS1重排等基因的治疗方式开始慢慢受到重视。


尽管依照2018年统计数据计算,美国地区每年新增约2000至4500例ROS1融合基因阳性的非小细胞肺癌患者。然而事实上,相较于其他常见基因突变靶点,仅有约1%-2%的非小细胞肺癌患者携带ROS1基因重排。


那么,ROS1又为何会成为新药研发的重点方向之一?


什么是ROS-1融合基因?


ROS1基因最初是于1986年在鸟肉瘤病毒(UR2)发现的具有独特致癌作用的基因序列。2007年科学家首次在非小细胞肺癌(NSCLC)中发现ROS1基因重排,并在卵巢癌、胃癌、大肠癌等恶性肿瘤中也同样观察到该靶点基因融合现象。


ROS1属于胰岛素受体家族的一种单体型受体酪氨酸激酶。其在人类中的生物学作用尚未明确,仍然是一个“孤儿”受体酪氨酸激酶,目前尚未找到已知的配体


ROS1属于酪氨酸激酶胰岛素受体基因,尽管ROS1受体酪氨酸激酶在人体正常组织的功能尚未明了,但其基因重排机制已较为清晰。


ROS1基因由胞内酪氨酸激酶活性区、跨膜区及胞外区3部分组成,其重排位点主要发生在ROS1基因的32-36外显子。在NSCLC中ROS1基因主要与其他基因(CD74、SLC34A)发生融合时,会持续激活ROS1酪氨酸激酶区及下游信号通路,进而引起肿瘤的发生。


ROS-1基因的好兄弟ALK基因


最近的氨基酸序列分析显示,在酪氨酸激酶区ROS1与ALK有49%的同源性,因为ALK酪氨酸激酶小分子抑制剂克唑替尼crizotinib)的作用靶点在ALK激酶催化区的ATP结合位点,ROS1激酶催化区的ATP结合位点与ALK激酶催化区的ATP结合位点二者同源性高达77%,因此ALK酪氨酸激酶小分子抑制剂克唑替尼(crizotinib)在治疗ROS1发生融合变异的NSCLC中具有明显疗效。

 

ROS1基因重排与ALK基因重排在NSCLC中于2007年被同时发现。由于ALK/MET多靶点RTK小分子抑制剂克唑替尼的成功研发,尽管在NSCLC中只有3%-7% ALK基因重排,但克唑替尼的临床治疗取得巨大成功。这使得ALK激酶抑制剂克唑替尼快速获得FDA批准用于EGFR无突变、ALK重排阳性的NSCLC的个体化治疗。


ROS-1基因重排的临床治疗

 

1、克唑替尼(crizotinib)

2014年ROS1基因重排发现后的临床治疗元年,研究者将ROS1重排的NSCLC患者纳入临床研究PROFILE 1001的扩展队列,共50例NSCLC患者入组,其中有3例达到完全缓解,总体反应率ORR)为72%,中位无疾病进展时间(mPFS)为19.2个月。基于以上研究结果,克唑替尼FDA和欧洲药品管理局(EMA)批准治疗晚期ROS1-重排的NSCLC。


克唑替尼相关不良反应较多,主要为腹泻(56%)、恶心(55.3%)、呕吐(43.9%)、便秘(37.1%)和疲劳(21.7%)。ALT和AST异常发生率也较高(21%),而间质性肺炎发生率为2.4%。


2、劳拉替尼(lorlatinib)

劳拉替尼是针对ALKROS1的第三代酪氨酸激酶抑制剂。劳拉替尼拥有较高的中枢神经系统穿透能力,对中枢神经系统转移患者、脑转移患者都有较好的临床疗效。在支持该药获批的一项关键临床试验中,纳入ROS1阳性NSCLC患者12例,6例(50%)部分缓解(PR),2例(17%)病情稳定(SD),总体反应率(ORR)为50%,中位无疾病进展时间mPFS为7个月。


值得关注的是,劳拉替尼的平均脑脊液浓度相当于未结合血浆浓度的75%,这意味着其优秀的穿透能力。在该临床试验中共5例患者有颅内可测量病灶,3例有颅内的客观反应(60%)包括2例先前克唑替尼治疗无效的患者。


另外,劳拉替尼安全性较好,相关不良反应主要是高胆固醇血症(72%),高甘油三酯血症(39%),水肿(39%)和周围神经病变(39%)。


3、卡博替尼(cabozantinib)

卡博替尼是一种具有抗ROS1、MET、VEGFR 2、Axl和RET等的酪氨酸激酶抑制剂。除了肺癌,其在甲状腺髓样癌、晚期肾细胞癌和肝细胞均有一定疗效。


尽管该药可针对具有9个基因靶点,并覆盖了较多癌种,但卡博替尼不良反应较明显,相关不良反应较高的是疲劳(13%)、掌跖发红(10%)、腹泻(7%)、高血压(7%)和乏力(5%)。


4、恩曲替尼(entrectinib)

恩曲替尼是一种强效的小分子酪氨酸激酶抑制剂,可抑制ROS1、NTRK和ALK的致癌重排。截至2017年9月,一项32例未接触过靶向治疗的ROS1融合阳性肺癌患者参与的临床试验数据显示,ORR为78%,mPFS 29.6个月。


除此之外,恩曲替尼表现出较强的中枢神经系统(CNS)活性,6例颅脑转移患者中有5例(ORR 83.3%)有治疗反应。然而,恩曲替尼对最常见的ROS1耐药突变问题,仍没有很好的临床解决方案。

ROS1抑制剂的前景如何?

 

随肿瘤患病人数逐年增加,NCCN指南建议对已经失去手术机会转移的NSCLC病例先行基因检测,包括EGFR,ALK,ROS1KRAS等基因。虽然不断有新药研发,但截至目前为止,克唑替尼仍是FDA和EMA双重批准治疗ROS1重排NSCLC患者的唯一药物。


但不可否认的是,由于ROS1重排患者常常发生中枢神经系统CNS)转移,劳拉替尼、洛普替尼和恩曲替尼由于分子量较小,入脑浓度较克唑替尼更高,能够能更好的控制CNS的转移或者进展。


除研发更强效的ROS1抑制剂之外,由于大量实验证据表明ROS1重排患者可能存在PD-L1高表达,因此目前药品研发领域主要将目光集中在靶向药物与免疫治疗联合试验上。

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