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【癌症治疗】CAR T细胞:首例实体癌症成功应用

发表于 2019-12-27

 
新研究数据是由美国纪念斯隆—凯特琳癌症中心(MSKCC)的研究人员,在美国临床研究协会年度会议上发表的摘要CT036。MSKCC的胸肺科外科医生和间皮瘤项目主任Prasad S. Adusumilli向Medscape医学新闻解释:“这是CAR T细胞治疗实体肿瘤的第一个成功案例。”
 
Adusumilli指出:“这项研究证明了CAR T细胞与抗PD1(抗程序性细胞死亡受体)结合使用,可有效治疗实体肿瘤。”他解释说,这种方法通过引入CAR T细胞将实体‘冷肿瘤’(即低免疫反应)转变为‘热肿瘤’(即高免疫反应),透过阻断肿瘤细胞免疫检查点,保留细胞高免疫反应(维持细胞为热肿瘤)抑制肿瘤细胞生长。
 
Adusumilli继续说,“在实体肿瘤中使用CAR T细胞治疗的关键,在于是否找到合适的抗原作为目标。间皮素在正常间皮细胞表面亦有低表达(数量),但在某几种实体肿瘤中,会出现相当高的表达,导致病人存活率降低。故此,CAR T细胞治疗在攻击肿瘤细胞的同时,都可能伤害正常的间皮细胞而引致不良反应。”
 
不过,他指出大多数不良反应,已预先在临床前试验中处理了不少,但在人类临床应用时仍需要非常谨慎。
 
1.开拓癌症治疗新领域
 
担任加州杜瓦迪市City of Hope癌症中心的肿瘤科医生Michael Caligiuri向Medscape医学新闻表示:”这次CAR T细胞治疗应用于实体肿瘤的成果,可以说是开拓了癌症治疗的新领域。”他解释说,治疗实体肿瘤比血癌更具挑战性,因为这些肿瘤细胞的微环境不利于CAR T细胞运作。所以,未来治疗的突破会在于识别新的目标,新的传送方法,以及如何利用CAR T细胞在有限制的条件下治疗不同的肿瘤。
 
Caligiuri认为这种“多模式”免疫治疗 (包含CAR T细胞治疗法在内),是利用多于一种模式来抑制肿瘤的创新方法。这项研究令人振奋的是新方法与以往的化疗很相似,可以由单一药物治疗开始,并发展成与其他药物一同使用的联合疗法。他更表示,现在判断这种新型治疗的疗效是否来自于CAR T细胞还言之尚早。
 
在新闻发布会上,Adusumilli指出目前所有单独使用免疫抑制剂治疗间皮瘤的方法均不太有效,而且疗效并不持久。而CAR T细胞的持续性和间皮素标记物的下降,表明该治疗反应是由CAR T细胞引起的,并和免疫检查点抑制剂产生协同作用。
 
2.这项治疗的三个革新之处
 
Adusumilli评论说,这项研究的三个革新之处在于 :
 
1. 他的团队在间皮素靶向的CAR T细胞中设计了一个名为IcasM28z的安全开关。
 
casM28z是一种促进细胞凋亡的“自杀”开关,如果出现意料之外的毒性,可以通过静脉注射药物,激活这个开关以杀死患者体内的所有CAR T细胞,杜绝其引起的不良反应。
 
2. 确定了CAR T细胞直接注入胸膜腔内更为有效。
 
Adusumilli解释说:“我们观察到,当CAR T细胞注入血液时,它们会在肺部停留4至5天,然后才以低浓度进入肿瘤。”他说:“通过直接注入胸膜腔,CAR T细胞可绕过肺部,并自行繁殖至数百万个细胞。”
 
3. 第三项革新是将CAR T细胞与检查点抑制剂连接起来。
 
Adusumilli评论道: “当我们第一次在小鼠中使用CAR T细胞时,我们注意到它们在肿瘤环境下会感到‘吃力’。” 他补充说:“然而,我们可以通过阻断免疫检查点来重新激活这些细胞来对抗肿瘤。”
 
无论是原发性恶性胸膜间皮瘤或继发性转移性疾病(例如肺癌和乳癌)引起的恶性胸膜疾病,仅在美国已影响了超过150,000名患者。Adusumilli指:“如果这种方法成功,美国每年将有200万名间皮素过度表达的实体肿瘤患者,可受惠于这项治疗。”
 
3.研究细节
 
Adusumilli及其团队利用第二代激活CD28全人类间皮素CAR T细胞加以Icaspase-9安全基因(IcasM28z)治疗了21名患有恶性胸膜疾病之人士。当中,19名患有恶性胸膜间皮瘤,一名患有肺癌,另一名则患有乳癌。
 
研究人员根据肌钙蛋白水平升高、电脑断层/正电子发射断层扫描(CT/PET)或超声波心动图来测量心包积液和腹水、以及常规临床评估来确定靶点内/肿瘤外毒性。
 
患者接受单剂量的CAR T细胞(每公斤体重3×105 - 1×107个细胞)治疗,并通过胸膜导管或介入性放射程序注入胸腔内。18名患者接受了额外化疗(环磷酰胺),而12名患者以介入性放射程序接受CAR T细胞治疗。
 
CAR T细胞在13名患者中持续地存在(从第2天到第42周)。治疗反应包括血清SMRP(可溶性间皮素相关肽)水平降低,以及从成像扫描中看到肿瘤缩小。
 
在确定没有CAR T细胞相关毒性的情况后(即没有神经毒性、没有细胞因子释放综合症、没有靶点内/肿瘤外毒性),患者接受了检查点抑制剂(PD1抗体)治疗(CAR T细胞注入后6-17周不等;这项治疗不在原本的研究计划内)。
 
研究发现,15名患者在非研究期间接受了抗PD1治疗(1-21个周期不等)后并没有不良反应。最佳的治疗反应在19名恶性胸膜间皮瘤患者中看到,而其中13名接受了抗PD1免疫疗法。从PET扫描来看,有两名患者的癌症已完全消退(缓解):直到目前为止,一名患者的完全缓解状态已进入第60周,另一名则进入第32周。另外,6名患者达到部分缓解,而4名患者病情稳定。
 
在11名接受环磷酰胺、CAR T细胞和至少3次抗PD1治疗,且达到至少3个月随访的患者中,治疗反应率为72%。
 
间皮素靶向CAR T细胞治疗的下一步会是什么?
 
进一步的研究将评估提升剂量后的CAR T细胞治疗的功效。此外,Adusumilli及其团队将获得美国食品和药物管理局的批准,提早于第3周给予免疫检查点抑制剂治疗。
 
团队还在研究于CAR T细胞中设置“诱饵受体”(一种针对PD1的负性受体)。他说:“这种方法在小鼠体内效果很好,是一种消除信号传导成份的抗PD1策略。利用这种方法将不再需要加入免疫检查点抑制剂治疗。”
 
MSKCC已向Atara Biotherapeutics授权注册用于间皮素CAR受体,并已收取注册费,其后或可根据注册获得版权费。Adusumilli和Sadelain均是这项治疗的发明者,所以将获得注册收入的一部分,而他们的实验室团队还会获得Atara Biotherapeutics赞助研究经费。Caligiuri是CytoSense Therapeutics和Cellular Biomedicine Group的顾问委员会成员。
咨询电话:4006004371
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