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合成DNA编码的检查点抑制剂抗体促进了癌症免疫治疗

发表于 2018-10-11

Wistar的科学家和合作者首次证明,通过工程构建,他们可以表达针对CTLA-4的dna编码单克隆抗体(DMAbs), CTLA-4是一种重要的癌症检查点分子,可以阻断抗癌免疫。利用合成的DNA平台,他们构建了抗ctla -4分子的版本,然后能够交付DMAbs,并让它们在体内产生完全功能的抗ctla4分子。这一原理验证研究为治疗检查点抑制剂的设计和应用开辟了新途径,并提示该技术在癌症治疗中的潜在新应用。研究结果发表在《癌症研究》网站上。

检查点抑制剂治疗癌症最近彻底改变了癌症免疫疗法。免疫检查点技术被认为是癌症治疗领域的一项突破性进展,并于本周获得诺贝尔生理学或医学奖。自该技术被发现以来,检查点抑制剂已成为各种恶性肿瘤的标准治疗方法,对患者产生了前所未有的影响。

尽管靶向检查点分子的单克隆抗体在癌症治疗方面取得了巨大进展,但制造复杂性和重复剂量可能限制了这项技术的广泛应用。

“我们的工作提供了第一个演示,我们可以使用DNA合成技术产生检查点抑制剂分子在体内影响肿瘤生长在临床环境中,”首席研究员大卫·b·韦纳说博士,执行副总裁和疫苗和免疫治疗中心主任威斯塔研究所,和一部关于史密斯教授慈善信托基金在癌症研究。“我们展示了DMAbs可能是癌症免疫治疗工具箱的一个有价值的补充:在我们的临床前研究中,DMAbs获得了与传统单克隆抗体相当的抗肿瘤活性,同时通过一种更简单的配方传递,这可能提供了一个桥梁,以扩大检查点抑制剂靶人群。”

该团队开发了一种合成的、序列优化的DNA质粒,设计用于编码抗小鼠CTLA-4单克隆抗体。当在小鼠肌肉中注射电穿孔装置以增强摄取时,抗ctla -4 DMAbs即使单次注射也能显著延长抗体的表达。重要的是,这种方法刺激了强大的CD8+ t细胞浸润,实现了多个小鼠肿瘤模型的肿瘤清除。然后,研究人员继续开发人类检查点抑制剂分子,并在小鼠中演示了它们的产生以及它们刺激与抗肿瘤活性相关的人类t细胞反应的能力。

“我们的研究结果为DMAbs在癌症免疫治疗中的进一步应用打开了大门,”韦纳实验室的博士后研究员Elizabeth K. Duperret博士说。“这个平台是快速和灵活的,允许进一步优化抗体序列,包括开发新的治疗方法,传统的单克隆抗体不适用。”

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