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确定了严重儿童大脑疾病的基因突变

发表于 2018-08-10

凯斯西储大学医学院遗传学助理教授Ashleigh Schaffer和全球遗传学专家团队发现了一种基因突变及其引发的错误发育过程,导致儿童脑功能衰弱。


该研究结果发表于Nature Genetics,发现了α-N-catenin基因(又称CTNNA2)的突变,该基因促进细胞粘附并引起人类最严重的发育性脑缺陷之一的pachygyria。大多数患者严重智力受损,无法自己走路或照顾自己。被诊断患有罕见疾病的儿童的预期寿命约为10年。

Pachygyria的特征是在大脑和神经系统发育过程中脑神经细胞(称为神经元)的异常运动。利用基因测序和研究受该疾病影响的三个家庭,研究小组发现,患有pachygyria的儿童在CTNNA2基因的两个拷贝中都有突变,每个变异来自一个亲本。这一突变导致CTNNA2的丢失,研究人员随后展示了神经细胞如何从发育中的大脑中的起源来源到最终成为新皮层的结束目的地,这一过程称为神经元迁移。新皮层控制语言,意识,感官知觉和其他重要功能。神经元迁移是由许多细胞内信号传导途径介导的高度复杂的过程。

我们发现α-N-连环蛋白突变导致脓毒症是了解神经元发育是如何受到调节的重要一步,该研究的第一作者,西奈山学者说,Schaffer说。

具体而言,在健康的大脑中,CTNNA2与肌动蛋白结合,肌动蛋白是一种控制细胞形状的蛋白质,可帮助神经元进入大脑皮质层内的正确位置。这种结合阻止了另一种称为ARP2 / 3的蛋白质本身与肌动蛋白的结合。但研究小组发现,当CTNNA2由于基因突变而缺失时,过量的ARP2 / 3与肌动蛋白结合,最终破坏了适当迁移和分支出神经细胞所需的机制。具体而言,结果ARP2 / 3过度活动导致过度分支,这损害了神经元的生长和稳定性。该发现通过CRISPR-Cas9等技术提高了基因工程的可能性。

数十年来已知,肌动蛋白细胞骨架的协调调节对于脑内适当的神经元定位是至关重要的。(细胞骨架是蛋白质细丝和微管的网络,支持细胞,使其成形。它还在分子运输,细胞分裂和细胞信号传导中起关键作用。)肌动蛋白细胞骨架如何在神经元的分子水平受到调节完全清楚。Schaffer及其同事的新成果有助于解决这一不足。

除了揭示负责pachygyria的关键基因并描述其机制如何运作外,研究人员还发现了这种情况的变异。通常在pachygyria的情况下,大脑的前部或后部显示平滑,无皱纹的脑表面特征。在正常大脑发育的情况下,这些区域是复杂的,在外观上类似于花椰菜。在研究的三个家庭中,研究人员发现大脑的前部和后部都很光滑。我们发现这一独特特征的事实使我们得出结论,一种新的基因,而不是之前与pachygyria相关的,是负责的。事实证明是这样的,Schaffer说。

该团队的成员,包括来自美国,中东,印度和欧洲的研究人员,将进一步探讨其研究结果对患有癫痫,自闭症和精神分裂症的CTNNA2基因单拷贝突变的人的影响。


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