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发现以前被认为是致癌基因的新肿瘤抑制因子

发表于 2018-08-08

几十年来被认为是肿瘤启动子PLK1基因的基因也可以发挥完全相反的作用:阻止癌症的发展。这一发现是由西班牙国家癌症研究中心(CNIO)和德国癌症研究中心(DKFZ)的研究人员完成的,并发表在Nature Communications杂志上。现在必须审查PLK1作为强效药物靶标的作用,因为根据待治疗的肿瘤类型,抑制它可能是有用的,或者可能没有。目前,科学家已经发现PLK1在乳腺肿瘤中的表达可以决定不同的预后,这取决于肿瘤亚型。


PLK1基因对肿瘤细胞的分裂和增殖至关重要。多年来已知PLK1的过表达存在于多种肿瘤类型中,并且有时这种过度表达与预后不良有关(当基因在细胞中过表达时,存在过量的蛋白质。基因)。出于这个原因,PLK1几十年来一直被认为是癌基因,一种促进肿瘤发展的基因。Plk1也是治疗靶标,因为抑制其活性诱导细胞肿瘤的死亡。事实上,Plk1抑制剂已经处于晚期临床阶段。

然而,奇怪的是,PLK1的致癌性质从未被正式证实。换句话说,到目前为止,还没有设计实验来证明PLK1的过表达确实有助于肿瘤的发展。

这是该联合研究项目开始时西班牙国家癌症研究中心(马德里)和德国癌症研究中心(DKFZ - 海德堡)研究人员的初步目标。为此,他们修改了小鼠的基因组,以便在这些动物中可以随意过表达PLK1基因。他们首先注意到这些动物没有比正常小鼠更多的肿瘤。然后他们与其他在其乳房组织中表达癌基因H-RasHer2的小鼠杂交,因此他们发展出非常具有攻击性的乳腺肿瘤。他们预计癌症发病率会高得多,但结果出乎意料:通过将PLK1与癌基因过度表达,肿瘤的发病率急剧下降。

当我们意识到重要事情正在发生的时候,CNIO的这项研究的主要研究人员之一GuillermodeCárcer解释道。实际上,我们已经证明PLK1不仅不作为致癌基因,而且令人惊讶的是它可以作为肿瘤抑制因子。

Plk1作为乳腺癌预后的指标。有趣的是,研究人员咨询了乳腺癌数据库,寻找PLK1表达与患者预后之间的联系。他们证实,Plk1的表达可以导致一种非常不同类型的预后,这取决于肿瘤亚型,deCárcer说。

Her2阳性肿瘤中,PLK1的表达预后较好; 然而,在肿瘤阳性的雌激素受体(ER +)表达患者中,完全相反。本文不仅描述了PLK1作为肿瘤抑制因子的新作用,还确定了这种抑制发生的分子机制。我们已经看到PLK1的过度表达增加了细胞中染色体的数量,因为它们分裂后,细胞不能正确地分离它们的染色体,DKFZ分子胸部肿瘤学组的首席研究员RocíoSotillo说。

Plk1作为肿瘤抑制因子的事实可能会引起基于Plk1抑制的治疗策略的质疑。然而,CNIO细胞部门和癌症研究小组负责人兼论文协调员Marcos Malumbres相信抑制Plk1仍然是一个有效且有用的选择。

Malumbres说:Plk1是肿瘤抑制因子而不是致癌基因这一事实并不意味着Plk1抑制剂不能有效对抗癌症。细胞增殖中的许多必需成分可用作抗癌的靶标,尽管没有任何致癌活性,因为癌细胞被添加到细胞分裂等特定细胞过程中。

这些研究人员的工作赋予PLK1基因作为肿瘤学生物标志物的价值:当PLK1作为癌基因或作为肿瘤抑制因子时,以及在这种情况下发生的肿瘤类型,当涉及到使用该基因时临床上非常相关作为一种治疗生物标志物,GuillermodeCárcer强调说。


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