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脑细胞的pH不平衡可能导致阿尔茨海默病

发表于 2018-08-08

约翰斯·霍普金斯大学的医学科学家表示,他们已经在实验室培养的小鼠脑细胞(称为星形胶质细胞)中发现了新的证据,即阿尔茨海默病的一个根源可能是体内的酸碱性或pH 化学的简单不平衡,营养和化学物质货物穿梭在牢房里。


星形胶质细胞从神经元之间的空间中清除所谓的β淀粉样β蛋白,但数十年的证据表明,如果清除过程出错,淀粉样蛋白堆积在神经元周围,导致特征性的淀粉样蛋白斑和神经细胞变性。记忆破坏阿尔茨海默病的标志。

这项于626日在美国国家科学院院刊上发表的新研究报告称,科学家们将这种名为组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂的药物用于使用普通阿尔茨海默氏病基因变异工程改造的pH不平衡小鼠细胞。该实验成功地逆转了pH问题并提高了淀粉样蛋白β清除的能力。

HDAC抑制剂经美国食品和药物管理局批准用于某些类型的血癌患者,但不适用于阿尔茨海默氏症患者。他们警告说,大多数HDAC抑制剂不能穿过血脑屏障,这是直接使用药物治疗脑部疾病的重大挑战。科学家表示,他们正在计划进行额外的实验,以确定HDAC抑制剂是否在阿尔茨海默病患者的实验室培养的星形胶质细胞中具有相似的效果,并且有可能设计出可穿过屏障的HDAC抑制剂。

然而,科学家警告说,即使在这些实验发生之前,还需要进行更多的研究来验证和解释淀粉样蛋白与阿尔茨海默病之间的确切关系,这种疾病影响全世界估计有5000万人。迄今为止,没有治愈方法,也没有可预测或明显预防或逆转阿尔茨海默病症状的药物。

约翰斯·霍普金斯大学医学院生理学教授拉吉尼·拉奥博士说:当阿尔茨海默病被诊断出来时,大部分神经损伤已经完成,而且可能为时已晚,无法逆转疾病的进展。这就是为什么我们需要关注最早的病理症状或阿尔茨海默病的标志物,我们知道内体的生物学和化学是认知衰退开始之前的一个重要因素。

大约20年前,约翰霍普金斯大学和纽约大学的科学家们发现,在细胞内运送货物的圆形隔室更大,在注定患阿尔茨海默病的人的脑细胞中更为丰富。Rao说,这暗示了内体可能导致淀粉样蛋白在神经元周围积聚的潜在问题。

为了将货物从一个地方运送到另一个地方,内涵体使用伴侣蛋白 - 蛋白质与特定货物结合并从细胞表面来回传递。这种结合是否以及如何发生取决于内体内适当的pH水平,酸度和碱度,或酸和碱的微妙平衡,使内体漂浮到表面并滑回细胞。

嵌入在内体膜中的是将带电荷的氢原子(称为质子)穿入内外体的蛋白质。内体内质子的数量决定了它的pH值。

当内体中的液体变得太酸时,货物被困在细胞内深处的内体内。当内体内容物更具碱性时,货物在细胞表面停留太久。

为了帮助确定这种pH不平衡是否发生在阿尔茨海默病中,约翰霍普金斯大学的研究生Hari Prasad搜索了阿尔茨海默病的科学研究,寻找与正常人相比在患病脑中调低的基因。比较阿尔茨海默病患者的15个脑和12个正常患者的数据集,他发现100个最常被下调的基因中有10个与细胞中的质子流有关。

来自96名患有阿尔茨海默病的人的另一组脑组织样本和82名没有阿尔茨海默病的人,在内体中称为NHE6的质子穿梭的基因表达在患有阿尔茨海默病的人中比具有正常脑的人大约低50%。在从患有阿尔茨海默氏病的人和用于携带人阿尔茨海默病基因变体的小鼠星形胶质细胞中生长的细胞中,NHE6的量约为正常细胞中发现量的一半。

为了测量内涵体内的pH平衡而不破坏星形胶质细胞,PrasadRao使用pH敏感探针,其被内体吸收并基于pH水平发光。他们发现含有阿尔茨海默氏病基因变体的小鼠细胞系比没有基因变异的细胞系(平均pH值为6.21)具有更多的酸性内体(平均5.37 pH)。如果没有正常运作的NHE6,内涵体会变得太酸,并且会停留在星形胶质细胞内部,从而避免它们清除β淀粉样蛋白的责任,Rao说。

虽然NHE6的变化可能会在发生散发性阿尔茨海默病的人群中随着时间的推移而发生,但是那些遗传了NHE6突变的人会在婴儿时期发展出被称为克里斯蒂安森综合症的疾病,并且脑部快速变性。

PrasadRao还发现,一种名为LRP1的蛋白质可以捕获星形胶质细胞外的β淀粉样蛋白并将其传递给内体,这种蛋白质在实验室培养的小鼠星形胶质细胞表面丰富了一半,这种星形胶质细胞是用一种名为APOE4的人类基因变体进行的,通常与阿尔茨海默氏病。

为寻找恢复NHE6功能的方法,Prasad搜索酵母研究数据库,发现HDAC抑制剂倾向于增加酵母中NHE6基因的表达。该基因在物种间非常相似,包括苍蝇,小鼠和人类。

PrasadRao在用APOE4基因变体工程改造的小鼠星形胶质细胞的细胞培养物上测试了9种类型的HDAC抑制剂。广谱HDAC抑制剂将NHE6表达增加至与不具有阿尔茨海默氏病基因变体的小鼠星形胶质细胞相关的水平。他们还发现HDAC抑制剂可以纠正内涵体内的pH不平衡,并将LRP1恢复到星形胶质细胞表面,从而有效清除淀粉样蛋白β蛋白。

 

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