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科学家们发现了儿童肾癌的新机制

发表于 2018-08-03

关于小儿肾癌形成的两个先前无关的见解,德州大学西南医学中心的研究人员发现了癌症持续增长的手段,为未来更有效的治疗提供了潜在的目标。

肾母细胞瘤是儿童肾脏最常见的癌症。通常,通过手术,放射和化疗来治疗疾病。这种组合对于许多患者是有效的,但是具有许多副作用,并且对于患有侵袭性疾病的人来说治愈仍然是难以治愈的。这种情况促使UT西南大学的研究人员寻找治疗肾母细胞瘤的更有效和毒性更小的方法。抗癌药物Opdivo多少钱?

此前,来自UT西南大学Harold C. Simmons综合癌症中心的全国公认的肾癌计划的儿科研究人员发现了由microRNA(miRNA)加工途径基因中“热点”残基的复发突变驱动的Wilms肿瘤的新分子子集( Rakheja等,Nat Comm,2014)。miRNA是一种微小的RNA,可以减少细胞中特定蛋白质的产生。然而,目前还不清楚为什么miRNA功能受损会导致肾母细胞瘤。

在后续研究中,研究人员发现了miRNA通路与胰岛素样生长因子2(IGF2)之间未知的联系,胰岛素样生长因子2是一种驱动器官生长的分泌蛋白,已知在肾母细胞瘤和其他癌症中起关键作用。在相关工作中,UT西南大学的科学家们还发现了新的,不依赖miRNA的IGF2调节机制在Wilms肿瘤中。

“我们之前发现的miRNA加工突变揭开了这一重要类型的肾母细胞瘤的窗口,”儿科,分子生物学和内科学副教授James Amatruda博士说。“在目前的研究中,我们想要准确了解这些突变如何将正常的肾细胞转变为癌细胞。我们还希望找到新的和更好的治疗方法的潜在途径。”抗癌药物Opdivo多少钱?

Amatruda博士与UT西南大学儿科学讲师Kenneth Chen博士共同指导了这项研究,该研究发表于Genes and Development,该研究将miRNA加工突变与IGF2调控联系起来。具体而言,该团队发现具有miRNA加工突变的Wilms肿瘤表现出更高水平的多形性腺瘤基因1(PLAG1),这是一种通常在发育过程中起作用以开启IGF2表达的蛋白质。在具有miRNA突变的肾细胞中,PLAG1水平异常高,导致IGF2的不适当产生,其反过来促进Wilms肿瘤形成。

“这一发现以一种新的方式将两个先前无关的Wilms肿瘤见解联系起来。我们现在了解Wilms肿瘤突变如何驱动IGF2的产生,这是Wilms肿瘤形成的重要因素,”Chen博士说。

在另一项关注Wilms肿瘤以及基因与发育研究中的研究中,分子生物学教授Joshua Mendell博士和Howard Hughes医学研究所研究员以及UT西南医学科学家培训项目的学生Ryan Hunter发现了另一种导致Wilms肿瘤中IGF2上调的机制。这些科学家开始他们的研究,以了解DIS3L2基因的功能,该基因在一些Wilms肿瘤中发生突变,其功能丧失导致新生儿的罕见致命疾病,称为Perlman综合征,与过度生长和高度相关肾母细胞瘤的风险。

以前的研究表明DIS3L2可能通过其调节miRNA水平的能力来预防肾母细胞瘤的形成。然而,使用缺乏DIS3L2功能的基因工程小鼠,Mendell博士和亨特先生发现该基因的丢失对miRNA没有影响,而是导致IGF2表达增加。这一发现为Perlman综合征患者过度生长和肾母细胞瘤的原因提供了重要的新认识。

“鉴于Wilms肿瘤的治疗在几十年内没有改变并且依赖于高毒性化学疗法,我们相信更好地理解产生这些癌症的基本分子机制将允许开发更有效的靶向治疗。副作用较少,“门德尔博士说。抗癌药物Opdivo多少钱?

他补充说,接受化疗的儿童经常会产生不良反应,这些副作用可能在治疗时或生命后期出现。

亨特先生说:“如果我们能开发针对导致肾母细胞瘤的缺陷的针对性治疗,那将会好得多,特别是在治疗儿童时。”

UTSW团队得到了国家癌症研究所颁发的一项卓越研究专业计划(SPORE)的支持,该计划是该国两个此类肾癌奖项之一,以及国家癌症研究所的其他奖学金。这项研究还得到了德克萨斯州癌症预防和研究所(CPRIT),韦尔奇基金会,亚历克斯儿童癌症柠檬水基金会和霍华德休斯医学研究所的支持。

Horockow家庭小儿科学者Amatruda博士在UTSW担任儿科肿瘤学研究的Nearburg家庭教授。

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