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表皮生长因子胰腺癌细胞

发表于 2018-04-12

Genentech的研究人员已经发现了一种酶,通过表观遗传修饰细胞的染色质,将胰腺癌细胞转变成更具侵略性,耐药性的状态。这项研究将于12月11日在“细胞生物学杂志”上发表,该研究表明靶向这种酶可能会使胰腺癌细胞更容易受到目前对这种致命癌症形式的有限作用的现有治疗的影响。


绝大多数癌症起源于上皮组织,其中细胞通常组织成紧密堆积的片。然而,随着癌症的进展,许多肿瘤细胞失去其上皮特征,并转变为所谓的间质状态,其中它们从邻近细胞分离并变得更具活动性,从而使它们侵入并在其他组织中形成继发性肿瘤。间充质肿瘤细胞对化疗药物的抵抗力也高于其上皮细胞,并且其中许多肿瘤细胞似乎具有干细胞样特性,使其能够驱动肿瘤生长。


鉴于这些不利的特征,研究人员有兴趣开发方法来逆转肿瘤中的上皮 - 间质转变。这种方法在胰腺癌的治疗中可能特别有益,胰腺癌是疾病中最致命的一种形式,通常对现有的化疗和免疫疗法显示出很小的反应。Genentech癌症免疫学副总裁Ira Mellman解释说:“用上皮诱导剂引发胰腺癌不仅可以减少侵袭,转移,并限制干细胞样行为,还可能增加对现有癌症药物的反应。


研究人员已经鉴定出许多调节上皮至间质转化的蛋白质,但试图将这些蛋白质靶向癌症患者以将间充质肿瘤细胞转化为上皮细胞迄今为止未被证实。然而,细胞状态的大规模变化,例如上皮 - 间充质转变,通常由表观遗传调节因子调控,后者通过化学修饰它们的DNA或将它们包装进染色体的组蛋白蛋白质来控制许多不同基因的表达。


Mellman及其同事,包括该研究的第一作者Manuel Viotti,筛选了300种不同的表观遗传调节因子,发现降低称为SUV420H2的组蛋白修饰蛋白的水平导致实验室中生长的间充质胰腺细胞重新获得许多上皮细胞特征。缺乏SUV420H2的胰腺癌细胞显示上皮细胞特异性基因的水平增加和通常由间充质细胞表达的基因水平较低。


Viotti说:“这些上皮细胞特征的获得足以减少细胞侵袭和运动,并增加对人胰腺导管腺癌中最常用的两种化疗方案吉西他滨和5-氟尿嘧啶的敏感性。细胞似乎也失去了能够像干细胞一样驱动肿瘤生长的能力。


相反,当研究人员提高SUV420H2水平时,上皮样胰腺癌细胞转化为间充质样状态。Mellman及其同事随后检查了人类胰腺癌样本,发现SUV420H2水平在胰腺健康区域低,在肿瘤发生的早期阶段略有升高,而在晚期侵袭性肿瘤部分已经失去上皮特征,SUV420H2水平明显升高。


组蛋白修饰酶如SUV420H2相对容易靶向特异性抑制药物分子,但Mellman及其同事警告说,将间充质肿瘤细胞转化为上皮细胞是否有利于癌症患者仍不清楚。“尽管如此,通过将SUV420H2与常规化学疗法结合并降低耐药性来促进上皮细胞状态可能被证明是治疗胰腺癌破坏性诊断的有效方法,”Mellman说。

免疫疗法

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