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在一些早期前列腺癌患者中发现有针对性的免疫生物学

发表于 2018-03-29

尽管免疫疗法已经在越来越多的癌症中改善了结果,但其在未选择的前列腺癌病例中的成功受到限制。根据2018年ASCO-SITC临床免疫肿瘤研讨会上提供的数据,研究人员已经确定了一组早期前列腺癌患者,这些患者可能代表免疫检查点和DNA损伤治疗的可行目标。1对两种独立基因表达分析的分析显示,这一亚组患者发生转移性疾病的风险增加,但其具有可靶向的免疫生物学。

“这些患有侵袭性前列腺癌的患者很快复发。他们应该接受更多的治疗以获得治愈的机会。”- Eileen Parkes,MB,PhD“这个预后不良的亚组,代表了17%的原发性前列腺癌,它具有染色体不稳定性,免疫基因表达上调和检查点基因表达,” 牙医学院临床讲师Eileen Parkes,MB,PhD说。和北爱尔兰贝尔法斯特女王大学的生物医学科学。“这些患者需要对其疾病进行早期全身治疗,因此可能代表免疫检查点靶向治疗和/或前列腺癌DNA损伤治疗的目标人群。”

正如帕克斯博士所报道的,尽管每年有超过30万人死于前列腺癌,但很少有早期治疗。帕克斯博士说,治疗主要以激素为基础,他指出最近已经引入了早期化疗,但效果有限。

Parkes博士说:“免疫检查点抑制剂对前列腺癌的影响最小,与其中免疫治疗效果良好的疾病(如黑色素瘤和非小细胞肺癌)相比,肿瘤突变负荷低。“使用单药nivolumab [Opdivo],我们已经看到很少或没有反应,并且使用pembrolizumab [Keytruda],我们在转移性去势抵抗性前列腺癌中只看到部分反应。”

综合聚类分析

Parkes博士及其合作者Almac Diagnostics以前开发并验证了70种基因表达分析方法,以确定原发性前列腺癌的分子亚型,其生物学特征类似于转移性疾病 - 前列腺癌转移分析。2在分析中得分最高的患者显示出发生转移性疾病的风险以及生化复发显着增加。

“这些患有侵袭性前列腺癌的患者很快复发,”帕克斯博士说。“他们应该接受更多的治疗以获得治愈的机会。”

使用来自癌症基因组图谱的数据,Parkes博士及其同事随后在原发性前列腺癌队列中进行了整合聚类分析,其中包括488个匹配样本。研究人员使用RNA测序数据并检查启动子甲基化,体细胞突变和拷贝数变异数据。用前列腺癌转移测定对样品进行评分。

免疫治疗前列腺癌

  • 研究人员已经确定了一组患有早期前列腺癌的患者,这些患者发生转移性疾病的风险增加,并呈现可靶向的免疫生物学。
  • 这个预后不良的亚组可能代表免疫检查点和/或DNA损伤疗法的可行靶标群体。

聚类分析将样本分成四个小组(C1,C2,C3,C4)。占所有样本约42%的C1和C4在前列腺癌转移测定中具有高转移评分。另外,这些亚组具有显着的启动子超甲基化和已知涉及侵袭性前列腺癌的基因的体细胞突变。Parkes博士说,C4群也表现为免疫基因的过度表达。

然后研究人员将第二种检测方法 - 基于免疫的DNA损伤修复缺陷检测应用于队列研究。这用于识别具有DNA修复能力丧失的实体瘤。3Parkes博士指出,当细胞是DNA损伤修复缺陷时,受损的DNA被隔离到细胞质中而不是被修复。这导致cGAS-STING途径的激活,其导致免疫基因的表达。4根据帕克斯博士,DNA损伤修复缺陷也与淋巴细胞浸润和免疫检查点的上调有关。当应用于四个亚组时,损伤修复缺陷测定也显示C4样品的高分。

Parkes博士说:“这些样本在基因组学上不稳定,尤其是8q的高增益,”Parkes博士说。“另外,有38%的C4样本含有TP53突变,而C1样本的含量为7%。”

正如帕克斯博士所报道的那样,这个“转移性免疫”亚组患者的复发可能比其他生存率低的亚组更快。与所有其他类群相比,C4亚组患者复发风险比为2.586(95%置信区间[CI]:1.392-4.803; P = 0.003)。其他因素如格里森评分与结局差异无关。

尽管如此,这种特别积极的前列腺癌的独特生物学,占全部前列腺癌的约17%,可能为各种治疗策略而敞开大门。免疫检查点基因表达的评估显示转移性免疫亚组中程序性细胞死亡配体1,细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4,吲哚胺 - 吡咯2,3-双加氧酶,粘蛋白结构域3和淋巴细胞激活基因3显着上调。

“这是一个谁是免疫检查点的目标,这表明联合免疫疗法可以在这个组中考虑,”帕克斯博士说。“为了保持这种免疫检查点的过度表达,我们也看到了白细胞浸润的高速率和更高的STING表达。”

免疫疗法

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