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发现新发现的白血病亚型潜在的靶向治疗结果不佳

发表于 2018-01-10

由圣犹达儿童研究医院研究人员领导的一个国际研究小组发现了一种新的高风险亚型急性淋巴细胞白血病(ALL)的细节以及可能的靶向治疗。研究结果出现在科学杂志Nature Communications。


该亚型的特征是染色体重排,涉及MEF2D基因和6个配偶体基因之一,最常见的是BCL9基因。它被称为MEF2D重新排列的ALL。


通讯作者,圣犹达病理学系成员之一MBBS医学博士Charles Mullighan说:“MEF2D是一种在正常发育过程中转换其他基因表达的转录因子。“我们发现MEF2D染色体重排破坏了这些基因的表达,并造成了至少一种靶向治疗药物Panobinostat的脆弱性。”


1700多名儿童,青少年和ALL患者的基因组学分析结果显示,42例MEF2D重排。研究人员计算,MEF2D重新排列的ALL占几乎30%的遗传基础未知的ALL病例的5.3%。MEF2D重排亚型最常见于青少年,与其他一些ALL亚型相比,存活率降低。


Panobinostat抑制包括HDAC9在内的蛋白质家族的活性。研究人员发现MEF2D重排的白血病细胞产生高水平的HDAC9。研究人员在实验室测试了panobinostat,发现该药终止了人MEF2D重排的白血病细胞的增殖。


已知panobinostat和类似药物具有广泛的抗肿瘤活性,目前正在用于不同类型的白血病和淋巴瘤的治疗中进行测试。Mullighan说MEF2D重排的白血病细胞对panobinostat是非常敏感的,这表明这种药物可能以更有针对性的方式对重排细胞起作用。


他说:“如果单独或联合治疗进一步检测panobinostat,就证实了抗增殖活性,这为临床试验奠定了基础,特别是高风险患者或复发患者的临床试验。


对于这项研究,研究人员对560名ALL患者的RNA进行测序,以发现遗传变化,特别是能够驱动肿瘤生长的染色体重排。结果通过RNA测序验证了1,164例。


两例还进行了全基因组测序(WGS)。WGS检查编码完整生命指示的DNA序列。RNA测序提供了基因组中哪些基因正在表达以及其表达水平的快照。新一代测序方法特别适用于鉴定新的基因重排,包括当染色体断裂和重新组装时基因片断和融合时产生的融合基因。


本研究中使用的白血病样本来自美国,加拿大和欧洲的患者,包括联邦资助的儿童肿瘤组织(COG)和其他八个机构和研究合作社。这项研究涉及与国家癌症研究所的“治疗适用的研究产生有效治疗(TARGET)倡议”的合作。目标使用COG样本的基因组分析来确定治疗目标,并促进儿童癌症更有效治疗的发展。


合着者宾夕法尼亚大学费城儿童医院和佩雷尔曼医学院的Stephen Hunger博士说:“在过去的十年中,我们对导致ALL发展的基因变化了解了很多。 TARGET / COG ALL项目总监。“然而,正如本研究所显示的,我们将继续确定由白血病细胞中的特定基因变化所定义的ALL的新亚群,这些亚型通常提供有关治疗结果的重要信息,并确定精确药物治疗的新策略。


除了患有MEF2D重排亚型的患者外,研究人员还确定了20例染色体重排的患者,这些患者涉及ZNF384基因和六种不同的伴侣基因之一。具有MEF2D和ZNF384重排的病例具有不同的基因表达模式,表明融合是每种类型ALL的关键驱动因素。


研究人员还显示,与正常的MEF2D或其他蛋白质相比,由MEF2D-relrage产生的融合蛋白导致实验室中小鼠细胞的持续生长。“这表明MEF2D融合是将具有有限寿命的正常白细胞转化为不死的白血病细胞的关键步骤。”Mullighan说。


实验室和临床发现确定了其他的区别。例如,ALL常常发生在3至5岁之间的儿童中。本研究中MEF2D重排ALL患者的平均年龄为14岁.MEF2D重排ALL患者的5年无瘤生存率为71.6%。这比一些高风险的ALL亚型要好,但是对于某些其他高风险ALL亚型的患者来说,它却落后于87.3%。

免疫治疗

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