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个人新生疫苗提示患者有较强的抗肿瘤反应

发表于 2017-11-13

研究表明,个人新生疫苗提示患者有较强的抗肿瘤反应。Dana-Farber癌症研究所和麻省理工学院Broad研究所的报告科学家报告说,一种针对肿瘤细胞上独特的“新抗原”的个人癌症治疗疫苗已被证明可刺激黑素瘤患者的强效,安全和高度特异性的免疫抗肿瘤应答和哈佛。

研究人员由Catherine J. Wu领导的研究人员说:“这项研究由Nature公司在线发表 ”提供了一种针对患者肿瘤定制的个人疫苗的原理证明,并且可以产生针对该患者肿瘤的高度特异性的反应。医学博士,该报告的高级作者。她是Dana-Farber,Broad研究所和哈佛医学院的研究员。

科学家们说,虽然大多数疗法都是基于医学模式,但是我们早就认识到癌症是每个病人的肿瘤都是不同的,随着技术的进步,现在已经可以创造出适合针对个体肿瘤的疗法“。

研究人员表示,这一结果值得进一步开发新抗原疫苗,无论是单独使用还是与其他免疫治疗武器如检查点抑制剂联合使用。这种名为NeoVax的疫苗促使患者的免疫系统产生强烈的活性,同时引起可忽略的副作用。

报告的第一作者是Dana-Farber的医学博士Patrick A. Ott和胡竹庭博士。其他高级作者包括Broad大学和马萨诸塞州总医院的Nir Hacohen博士,Edward Fritsch博士,原Dana-Farber博士,现在在马萨诸塞州剑桥的Neon Therapeutics和Broad研究所的Eric Lander博士。

抗原是显示在细胞表面并刺激免疫系统的分子。新抗原是细胞表面上的分子,它是由癌细胞中存在的DNA突变产生的,而不是在正常细胞中产生的,从而使新抗原成为癌症免疫治疗的理想靶点。I期临床试验中使用的疫苗含有多达20种来自个体患者肿瘤的新抗原。将疫苗给予患者以训练其免疫系统识别这些新抗原,目的是刺激免疫系统以破坏显示它们的癌细胞。

虽然其他免疫疗法,如检查点抑制剂药物,也会引发针对癌症新抗原的免疫反应,但它们并不具有特异性。它们还可诱导针对正常组织抗原的应答,导致免疫系统攻击正常组织并引起一部分患者的毒性。研究人员发现,个人疫苗诱导针对几种肿瘤新抗原的集中性T细胞应答,超出了对现有免疫疗法的正常应答。

将这种疫苗给予6例黑色素瘤患者,这些患者的手术切除了肿瘤,并被认为是复发的高危人群。手术后中位时间18周开始接种疫苗。接种后25个月的中位数,六名患者中的四名患者没有显示癌症复发的证据。在另外两名癌症已经扩散到肺部的病人中,疫苗接种后复发。此时,他们开始用抑制PD-1免疫检查点的药物pembrolizumab进行治疗。两名患者都完全消除了肿瘤,并根据影像学扫描保持无病。

研究结果表明,个性化的新抗原疫苗可能克服癌症治疗中的两个主要障碍。

一个是肿瘤的异质性 - 事实上它们是由具有各种不同性状的细胞组成的,这通常使癌症能够逃避针对具有单一遗传异常的恶性细胞的药物。这种疫苗由于含有许多不同的抗肿瘤新抗原,可靶向多种遗传类型的肿瘤细胞。Wu补充说,在这方面,由新抗原疫苗产生的反应类似于联合疗法的新浪潮,这些疗法在治疗通常对单一药物产生抗性的癌症中显示出更多的希望。她说:“我们正在利用免疫系统的天然能力来检测和攻击许多目标抗原,就像每次感染时一样。

癌症的第二个障碍是产生针对癌细胞的免疫应答,同时避免正常的细胞和组织。这个目标是通过疫苗实现的,据报道,这种疫苗几乎没有“脱靶”作用,仅在疫苗注射部位引起流感样症状,疲劳,皮疹和刺激。

尽管数十年来试图开发有效的癌症治疗疫苗,但是它们大多未能产生有效的抗肿瘤免疫应答。该研究作者说,这是因为这些疫苗一般都是用与正常细胞上的抗原太相似的肿瘤抗原制成的,因此,机体产生较弱的免疫应答以避免伤害正常细胞,这一过程称为免疫耐受。相比之下,新抗原疫苗是针对每个患者使用由患者癌症特有的突变产生的抗原定制的,并且仅存在于癌细胞上,从而绕过了自然免疫耐受过程。

为了制造疫苗,对患者肿瘤样本和来自患者血液的正常DNA进行全外显子测序以揭示仅存在于肿瘤遗传程序中的突变。由于DNA中存在一些突变,但该基因不能被制成RNA和蛋白质,研究人员使用RNA测序来鉴定导致产生突变的RNA的突变,然后突变的RNA通常被翻译成蛋白质。

由于T细胞只能识别由免疫系统的HLA分子“呈递”给它们的新抗原,所以制造疫苗的关键步骤是使用计算机算法来预测哪些新抗原肽将与HLA分子强烈结合以供T细胞识别。最近几年已经开发了诸如NetMHC的算法,使得选择HLA-结合新抗原肽成为可能。将这一工具应用于六名患者的肿瘤样品,为每个患者的个人疫苗产生了数十种独特的新抗原。

最后,选择的新抗原肽被合成并与佐剂 - 一种帮助启动免疫反应的生化物质混合。然后将疫苗注射到患者的皮下,以五次引发剂量,接着两次加强剂量的疫苗。

该疫苗旨在产生对来自两种CD8 +杀伤细胞和CD4 +辅助细胞的T细胞的新抗原的应答。研究小组在监测疫苗对每位患者免疫系统的影响时发现,两种T细胞确实已被疫苗激活,并能识别与HLA分子结合的新抗原。最重要的是,许多T细胞能够直接识别肿瘤细胞,表明疫苗已经触发了肿瘤特异性免疫应答,可以靶向患者的肿瘤。

“未来的新抗原疫苗试验将招募更多的晚期疾病患者来检测疫苗的功效,利用改进的方法来预测抗原呈递以增加有效新抗原的数量并检测与检查点阻断和其他免疫治疗剂的协同作用。”科学家们说过。“如果在随后的试验中取得成功,个人疫苗有可能应用于任何含有足够数量的新抗原以进行疫苗接种的癌症。

免疫治疗

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