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乳腺癌和脑转移瘤:全脑放射治疗可能不是唯一治療方案

发表于 2017-10-23

“我们并不一定要通过急于全脑放射治疗来改善生存曲线。在疗法不断改进的时代,我们必须重新思考对全脑放疗的应用。”

— Kimberly Blackwell, MD

根据杜克大学医学中心放射肿瘤学教授、医学教授 Kimberly Blackwell 博士,对于乳腺癌中枢神经系统转移 (CNS) 患者,临床医生应该在全脑放疗之前三思而后行。1

在 2017 年迈阿密乳腺癌年度会议的讲话中,Blackwell 博士建议,常常将全脑放射治疗作为“下午 5 点出现症状”的患者的第一反应。她说道:“与其固执地静脉注射类固醇,我们觉得采用全脑放射是理所应当的。”但有两项研究的结果说服她相信“急于全脑放射治疗”往往是不正确的。

两项关键研究

III 期 QUARTZ 试验评估了 538 例不适合手术切除或立体定向放射治疗的非小细胞肺癌合并脑转移瘤患者中,地塞米松、支持治疗与地塞米松、支持治疗联合全脑放疗的应用。2 该研究发现与全脑放射治疗联用,总生存率没有差异。Blackwell 博士透露,“仅接受最佳支持治疗的患者与接受全脑放射治疗的患者结局相同,实际上,支持治疗组的第 24 周生活质量更好。”

N0574 研究将 213 例各种实体瘤患者和 1 - 3 例脑转移患者随机分配至单用立体定向放射外科手术组和立体定向放射外科手术联合全脑放射治疗组。3 N0574 研究与既往研究的不同之处在于治疗通过前瞻性分配,而不是由临床医生选择或回顾性分析。主要终点是对全脑放疗联合立体定向放射外科治疗对认知功能的影响。

立体定向放射外科手术与立体定向放射外科手术联合全脑放疗相比,3 个月的认知更低、生活质量更差、总生存率无差异。单用立体定向放射外科手术组患者认知下降的发生率为 63.5%(40/63 例),立体定向放射外科手术后辅助全脑放疗组的为 91.7%(44/48 例)(P < 0.001)。 Blackwell 博士继续道:“但是,在立体定向放射外科手术后,是否应辅助全脑放射治疗,还需要继续进行积极对话。”在某种程度上,这种对话由同一研究的另一发现所推动,即单用立体定向放射外科手术,颅内肿瘤进展的累积发生率为联用的三倍(第 18 个月时,分别为 > 50% 与 20%)。她说:“这凸显了两难的局面,”“使用全脑放疗,脑内肿瘤控制明显更好,您可能会就此假设这将提高整体生存率,但实际上并没有影响。”

关键试验

III 期 QUARTZ 试验评估了 538 例不适合手术切除或立体定向放射治疗的非小细胞肺癌合并脑转移瘤患者中,地塞米松、支持治疗与地塞米松、支持治疗联合全脑放疗的应用。

N0574 研究将 213 例各种实体瘤患者和 1 - 3 例脑转移患者随机分配至单用立体定向放射外科手术组和立体定向放射外科手术联合全脑放射治疗组。

脑转移性乳腺癌的临床试验对于改善这种疾病的状态至关重要。

她说:“这两项研究表明,我们并不一定要通过急于全脑放射治疗来改善生存曲线。”“然而,这并不意味着高危多发性脑转移患者不应使用这种方法,但在疗法不断改进的时代,我们必须重新思考对全脑放疗的应用。”

评估疾病进展的困难

BLACKWELL 博士还讨论了通过立体定向放射外科手术部位坏死解密肿瘤进展的困难。“根据我们的经验,磁共振成像显示似乎在立体定向放射外科手术后增大的斑点通常是放射性坏死或大脑神经胶质细胞增生症,”她解释说:“这在放疗文献中是众所周知的,但许多外科和医学肿瘤学家可能不知道这一点。”

她及其杜克大学医学中心的同事评估了立体定向放射外科手术后进行脑活检的患者。活检前,这些病变中有 67% 为肿瘤进展;然而活检后,68% 的病变呈现放射性坏死。

她表示:“虽然结果诱人,但在这些病例中,您不会自动重新进行立体定向放射外科手术。”“如果患者其他方面表现良好,没有其他部位疾病进展的证据,脑立体定向活检术可以很好的为患者服务。”

化疗及中枢神经系统转移

“不要忘记可能渗入大脑的传统药剂,”Blackwell 博士继续说。这些药物包括(虽然不一定是乳腺癌)替莫唑胺、他莫昔芬、伊达比星、多柔比星脂质体、甲氨蝶呤、吉西他滨和铂。具有 CNS 渗透性的新药物(乳腺癌特异性更强)包括卡培他滨、芳香酶抑制剂、依维莫司 (Afinitor) 以及细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 (CDK4/6) 和聚(ADP-核糖)聚合酶 (PARP) 的抑制剂。

HER2 阳性疾病似乎出现靶向治疗脑转移的最大进展。她说道:“这个问题十分紧迫,因为曲妥珠单抗 [Herceptin] 和百妥珠单抗 [Perjeta]‘从颈部向下’改善了总生存率,尽管其他疾病控制良好,但仍有患者因 CNS 转移而死亡。

我们已经在这方面取得了一些进步,”她补充说,但是她承认 CNS 对多数这些药物的有效率依然“有点低迷”:拉帕替尼 (Tykerb) 单用:6%;拉帕替尼 + 卡培他滨:20%;拉帕替尼 + 卡培他滨 + 依维莫司:11%;那替尼:8%;曲妥珠单抗注射液 (Kadcyla; T-DM1):24%。

但是新药物更具有前景,特别是 tucatinib(以前称为 ONT-380),一种“令我们都很兴奋的”选择性 HER2 特异性小分子抑制剂。在 2016 年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上报告的一项小型研究评估了 tucatinib 与卡培他滨和曲妥珠单抗联合使用。4 在 12 例患有可测量 CNS 疾病的患者中,5 例 (42%) 患者对治疗有效。一例患者完全缓解,一例患者肿瘤大小减少了近 60%。

Blackwell 博士提醒临床医生,当 HER2 阳性患者出现进行性脑转移,但其他部位得以控制时,建议不要改变全身疗法来治疗脑部病变。“我发现,使用帕妥珠单抗或 T-DM1 等药物时,患者病情控制良好,而当患者改用其他药物时,病情从颈部向下进展。我们需要遵循指南。”

脑转移性乳腺癌的临床试验对于改善这种疾病的状态至关重要。例如,SWOG 1416 正在招募接受顺铂和 veliparib 治疗的三阴性疾病患者,包括在先前颅内放疗后有新的或进展性 CNS 病变的队列。Blackwell 博士鼓励临床医生考虑在本研究中招募患者。

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