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抗癌药Larotrectinib治疗多种儿童和成人癌症

发表于 2017-09-12

要点

• 在患有 17 种不同类型癌症且至少进行 2 次扫描的首批 50 例患者中,38 例患者 (76%) 对 larotrectinib 具有反应。

• 治疗反应持续时间的中位数尚未达到,因为大多数患者仍然在治疗中。

• 在治疗后的 12 个月里,79% 出现反应且保持无病生存。迄今为止,治疗反应持续时间最长为 25 个月,并在持续中。

科学家们可能已经开发出首个靶向性、口服且与肿瘤类型无关的疗法,这种癌症疗法能治疗多种类型的癌症,而且与患者的年龄并没有关系。在对17 例患不同类型晚期癌症的成年人和儿童的临床研究中,研究者发现,抗癌药 larotrectinib 疗法能够使得76% 患者产生反应,同时在开始疗法后的12 个月里,患者的反应率达到了 79%。该研究由 Hyman 等人发布于 2017 年 ASCO 年会(摘要 LBA2501)。

Larotrectinib 是一种原肌球蛋白受体激酶 (TRK) 融合蛋白的选择性抑制剂,而这种融合蛋白则是基因异常发生后的产物,即癌细胞中的 TRK 基因同其它基因融合后引发的异常表现。据估计,这种异常状况大约发生在 0.5% 至 1% 的常见癌症中,但其却在超过 90% 的特定罕见癌症出现,比如唾液腺癌、一种青少年乳腺癌和婴儿型纤维肉瘤等。

“TRK 融合较为罕见,但也发生在许多不同的癌症类型中。纪念斯隆-凯特琳癌症中心早期药物开发主任兼首席研究人员 David Hyman 博士表示,事实上,目前很难找到 TRK 融合所谓报告的癌症类型。“这些发现体现了精密肿瘤学的最初承诺:根据突变类型治疗患者,无论癌症起源如何。我们认为,larotrectinib 治疗的 TRK 基因融合肿瘤显著的反应将支持晚期肿瘤患者进行广泛的基因检测,从而观察它们是否存在这种异常。”

研究内容

研究者分析了 55 例参加 3 项正在进行的 I 期、II 期临床试验的 TRK 基因融合患者的数据。所有患者(12 例儿童,43 例成人)均患有局部晚期或转移性肿瘤,包括结肠癌、肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、唾液癌和胃肠癌,以及黑素瘤和肉瘤。

Hyman 博士强调:“该数据集受独立的中央放射学审查,将提交给美国食品药品监督管理局 (FDA) 的监管部门以对 larotrectinib 进行审批。如果审批通过,larotrectinib 将会成为在成人和儿童中同时开发和批准的首选疗法,并且是首个跨越所有传统定义的肿瘤类型、分子意义上的肿瘤靶向治疗。”

主要发现

在患有 17 种不同类型癌症且至少进行 2 次扫描的首批 50 例患者中,38 例患者 (76%) 出现反应。其中,3 例既往不可进行手术切除的儿科肉瘤患者在接受 larotrectinib 治疗后肿瘤缩小,从而可接受治愈性手术。治疗反应持续时间的中位数尚未达到,因为大多数患者仍然在治疗中。在治疗后的 12 个月里,79% 出现反应且保持无病生存。迄今为止,治疗反应持续时间最长为 25 个月,并在持续中。

最常见副作用为疲劳和轻度头晕,这种反应被认为是 TRK 蛋白在控制平衡方面发挥作用。没有因副作用需停止治疗的患者。

Hyman 博士表示:“因为 larotrectinib 仅被设计靶向 TRK,所以它具有非常好的耐受性,并且不会引起与化疗和多靶向治疗相关的副作用。

关于 TRK 融合

TRK 融合在 1982 年首次在结肠癌中发现,但仅近期的技术进步,特别是新一代测序技术,才能系统地检测这种异常。迄今为止,科学家已经发现了 50 多种不同伴侣基因,可与 3 种 TRK 基因(NTRK 1、2 和 and3)中的 1 种融合。TRK 融合早期发生在癌症发展中,并随着肿瘤的发展和传播而继续存在。异常的 TRK 融合蛋白不断被“开启”,发送癌细胞信号以保持生长和分化。Hyman 博士表示:“TRK 融合就像癌症的启动讯号”。

尽管还有其他实验疗法可阻断 TRK 与其他蛋白质,但是 larotrectinib 是选择性阻断 TRK 的首选药物。该特征可提高药物的效力,同时降低副作用。美国食品药品监督管理局 (FDA) 在 2016 年授予 larotrectinib 为突破性疗法,用于治疗 TRK 融合阳性不可切除或转移性实体瘤儿科和成人患者 - 全身治疗恶化或替代疗法无法接受。此次命名用于加速发展和审查有前途的新药物 - 治疗重度或危及生命的疾病。

评论

ASCO 专家 Sumanta Kumar Pal 教授表示:“尽管该研究为小样本早期研究,但它提供了强有力的证据为新型罕见肿瘤药物铺路,并有可能对精准医学的未来有所启发。”

免疫疗法

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