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人类酶可能是解除阿尔茨海默病的关键

发表于 2017-07-27

蛋白质聚集体是许多神经变性疾病的标志。在PLOS生物学杂志上发表的新研究检查了一种解开这些破坏性斑块的人类酶。

神经退行性疾病已经影响到美国数百万人。他们往往在中后期罢工,而且由于人口开始变长,病例数量也会增加。

据估计,30年来,美国将有1200万人患有神经退行性疾病。

这些疾病包括阿尔茨海默氏症,帕金森病,Lou Gehrig病(或肌萎缩性侧索硬化症)和亨廷顿舞蹈病。由神经元的缓慢恶化表征,神经退行性疾病逐渐降低情绪,认知和记忆功能。

令人担忧的是,这些条件都没有治愈。一般而言,治疗只注重解决症状,减缓疾病进展。因此,许多研究人员正在调查解决这些问题的潜在途径。

已知许多神经变性病症涉及淀粉样蛋白形成蛋白的积累。例如,阿尔茨海默病患者的大脑会发现tau蛋白的聚集体,帕金森氏病患者会发现α-突触核蛋白的收集。

简而言之,淀粉样蛋白是变得异常折叠,聚集在一起并形成不溶性低聚物和原纤维的蛋白质。

淀粉样蛋白,脯氨酸和CyP40

神经变性疾病中的异常蛋白质聚集都含有称为脯氨酸的氨基酸。该蛋白质的独特结构使氨基酸链弯曲,从而将蛋白质的蛋白质层叠在一起并促进淀粉样蛋白的形成。

最近,来自南佛罗里达州坦帕大学的科学家团队调查了人类酶在神经退行性疾病中干扰蛋白质聚集体积累的潜力。由教授杰里米·贝克,劳拉·布莱尔和乍得·迪基(Chad Dickey)领导,研究人员专注于亲环蛋白40(CyP40)。

在正常的蛋白质折叠过程中,CyP40作为伴侣 - 即抓住并将脯氨酸引导到目的地,产生不同的链弯曲形成并帮助淀粉样蛋白的发育。具体来说,在所谓的β转弯中发现了脯氨酸,这是许多神经变性疾病中聚集体的标志。

虽然CyP40似乎是问题的一部分,与大多数酶一样,它也可以反向工作; 它可以通过消除β转弯来解折叠蛋白质,从而展开聚集体。

使用阿尔茨海默病的小鼠模型,该团队发现CyP40可以减少聚集的tau的积累,使其更易溶解。这阻止了神经元的退化,并减少了一些负面的认知后果。同样,CyP40破坏了帕金森综合征的α-突触核蛋白。

以前的工作已经表明,这种酶能分解聚集体外,但这些发现是第一次即CyP40已经显示出解聚淀粉样蛋白在神经变性疾病的动物模型。

CyP40如何工作?

在这个阶段,CyP40如何分解淀粉样蛋白不完全清楚,但作者提供了两种可能的解释。它直接与脯氨酸结合并展开聚集体,或者它在聚集之前与蛋白质结合,从而阻止它在未来聚集。

这些发现的重要性是明确的。尽管需要做更多的工作来了解工作中的机制,但使用解锁错误折叠蛋白质的工具可能是治疗神经变性疾病的游戏规则。

CyP40不是唯一可能具有潜力的酶。正如布莱尔解释的那样:“Cyp40可以解开tau和α-突触核蛋白的结论表明,它或者其他超过40种具有相似活性的其他人类蛋白之一可能在治疗神经变性疾病中发挥作用。”

免疫治疗

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