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PD1治疗淋巴瘤进展!

发表于 2016-08-18
PD-L1 表达与恶性淋巴瘤的关系
 
【大量研究证实,多种类型的淋巴瘤细胞表面PD-L1 的表达增高,PD-L1 表达的高低也逐渐成为淋巴瘤患者的预后指标之一。】
研究发现在大多数结节性硬化型和混合细胞型CHL、原发性纵隔大B 细胞淋巴瘤、T 细胞/富于B 细胞淋巴瘤,EBV 阳性和阴性移植后淋巴组织增生性疾病(PTLD) 和EBV 相关的DLBCL、浆母淋巴瘤、结外NK/T 细胞淋巴瘤与HHV8 相关的原发性渗出性淋巴瘤等多种类型淋巴瘤中都发现了PD-L1 的高表达。

PD-L1高表达与恶性淋巴瘤的不良预后相关。

PD-1 在恶性淋巴瘤的治疗中的作用
 
【肿瘤免疫治疗已经成为肿瘤治疗的一个重要研究领域,PD-1  单抗在复发/难治恶性淋巴瘤的Ⅰ/Ⅱ临床试验中显示出了较好的疗效及良好的耐受性,治疗前景非常值得期待。】
 
●Pembrolizumab
 
Pembrolizumab(又称Keytruda)是一种新型人源化PD-1 单克隆抗体。Pembrolizumab 的一项Ⅰb 期临床研究(KEYNOTE-013)结果显示,纳入的29 例复发/难治霍HL 患者中,20 例患者此前经ASCT 治疗失败,其余9 例患者无法接受或拒绝ASCT。接受Pembrolizumab 单药治疗24 周后,总缓解率(ORR)达到66%(n =19/29),其中完全缓解率(CR)为21%, PR 为45%。而且在29 例患者中,27 例对Pembrolizumab 治疗都表现出来不同程度的疗效反应或是肿瘤的缩小。
 
●Nivolumab
 
Nivolumab(又称Opdivo)是另一种完全人源化的IgG4 抗PD-1 单克隆抗体。从目前一项正在进行的Ⅰ期临床研究(NCT01592370,Opdi)的初步结果,我们可以看到Nivolumab 在治疗复发/难治HL 患者中显示出了惊人的疗效。数据显示,入选的23 例复发/难治HL 患者经Nivolumab 治疗平均随访40 周后,ORR 为87%,CR 为17%,剩下的3 例患者维持SD;24 周的PFS 为86%。2014 年ASH 会议中展示了一项公开的剂量递增的单药Nivolumab 治疗多种类型复发/难治恶性淋巴瘤的I 期临床研究结果,病理类型包括了DLBCL、FL、cHL 和MM。结果显示:FL 和DLBCL 的ORR 分别为40%和36%。另外入组的5 例复发/耐药外周T 细胞淋巴瘤(PTCL)患者的ORR 为40%,不过这样的少数患者很难对此病理类型的疗效反应得出明确的结论。尽管Nivolumab 在FL 及DLBCL 患者中并未取得像HL 患者那么好的疗效,但是针对PD-1 的靶向治疗仍然会大多数复发/难治淋巴瘤可选择的一种重要治疗方法。也需要进一步的研究来解释为什么不同组织学类型淋巴瘤患者疗效反应存在差异。
 
●联合治疗
 
Wolchok 等进行的NCT0102423153 临床试验,入组的86 例患者中,有53 例患者同时接受Nivolumab 和Ipilimumab 的治疗,另外的33 例患者则序贯接受Nivolumab 和Ipilimumab 的治疗。同时联合治疗方案组的所有患者的客观缓解率为40%(根据修改的WHO 标准),65%的患者可观察到临床缓解的证据。在发生不良事件可接受的最大剂量治疗下,即Nivolumab 是1 mg/kg,Ipilimumab 为3 mg/kg,患者的客观反应率可达到53%、80%或更多的患者可观察到肿瘤的缩小。在同时联合治疗方案组中,有53%的患者发生了3 级/4 级治疗相关的严重不良事件,但性质上均类似于以前单药治疗,且一般是可逆性的。在序贯联合治疗方案组,18% 的患者出现了3 级/4 级治疗相关不良事件,客观缓解率为20%。另外,Luptakova 等在骨髓瘤的前期临床研究发现,在体外实验中暴露于lenalidomide下,可引起调节性T 细胞的减少和T 细胞表达PD-L1 表达的下降,lenalidomide 与免疫检测点阻断剂联合使用的研究正在进一步的研究中。

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