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新型疗法不断涌现,是时候淘汰放疗、化疗了么?

发表于 2016-08-16
最近,新型免疫疗法,包括CTLA4抑制剂,PD1抑制剂,CAR-T细胞疗法等在各自癌症类型里,展现了让人惊喜的效果。这给患者带来了更多的希望,但也带来了很多困惑。比如:
新的免疫疗法这么好,放疗,化疗还有存在的必要么?
答案很简单:有!
换个角度看传统疗法
任何有潜力的新事物出现,伴随而来的,必定是大家对传统事物的质疑,这很正常。智能手机出现,让我们迅速抛弃了老式手机。
但癌症治疗不是手机这样更新换代的。
免疫疗法的到来,并不意味着传统标准疗法:手术,放疗,化疗会被抛弃。
免疫疗法是一种理念,带来的不仅是几种新药,最重要的是改变我们看待所有疗法的角度。以前,我们只关注疗法是如何杀死癌细胞的,现在,我们也非常关注它们对免疫系统会造成什么样的影响。
越来越多证据表明,放疗,化疗,甚至手术,都对免疫系统有深刻的影响。
放疗,化疗既是针对癌细胞的杀伤性疗法,同时本身也是免疫疗法。
今天先聊聊放疗。

颠覆理论,世界真奇妙
放疗是使用放射线治疗肿瘤的一种局部治疗方法。
1896年,德国物理学家伦琴第一次描述了X射线,其能穿透人体组织,携带高能量这两个特性迅速引起医学界的关注,几个月以后,医生开始用X光来检测癌症,3年以后,瑞典医生第一次用X射线治愈了某些癌症,这是放疗的开始。
最早的放疗简单粗暴,像是散弹,打击一大片,癌细胞周围的正常细胞死伤无数,副作用非常明显。现代放疗越来越强调精准打击,像是导弹,大家常听到的伽马刀,质子疗法,都属于新型放疗。
除了用仪器照射,放射性药物也属于放疗。比如甲状腺癌病人常用的碘131治疗,就是通过患者服用胶囊或液体,让含放射性的碘131进入血液循环。甲状腺癌细胞天性喜欢吸收碘,结果“引狼入室”,具有放射性的碘131在癌细胞那里富集,从而局部产生大量辐射,有效杀死癌细胞。
无论什么形式,放疗基本原理都是依靠高能量射线攻击癌细胞,破坏癌细胞内部分子,包括DNA,造成细胞死亡。
直到最近,多数科学家和医生,都认为放疗的主要价值,是在局部杀死尽量多的癌细胞。如果放疗治愈了肿瘤,那一定是因为每个癌细胞都被射线弄死了。

在这种理念指导下,放疗用于早期局部肿瘤很多,而用于晚期转移癌症较少。因为如果全身多处有癌细胞,不可能把每个转移的肿瘤都照一遍。而放疗有副作用,所以理论上信价比不高。


但有时候,世界真奇妙,不试不知道。

1999年,瑞士一位83岁的老妇人被查出晚期肾癌,肾上面肿瘤很大,有6厘米,而且已经转移到肺部,那里布满了转移癌细胞。由于她身体虚弱,而且有糖尿病,心脏病,无法手术。医生最后决定用放疗来攻击肾上面那个巨大肿瘤,只希望能提高生活质量。除此之外,患者没有接受任何其它治疗。


结果出现了奇怪现象。
放疗完两年以后,老妇人还活着,肾上面肿瘤没有进展,还是6厘米左右,但惊人的是,肺部密密麻麻的转移肿瘤都!消!失!了!
明明只对肾上的肿瘤进行了放疗,为啥肺部肿瘤会自己消失了?

这种神奇现象的学术名词叫“放疗远端效应”(Abscopal Effect):对多处转移的肿瘤,照射一个病灶,发现没有照射的肿瘤也缩小了。



这样的例子比较罕见,但从1970年代开始,报道得越来越多,尤其是在黑色素瘤,淋巴癌,肾癌中。
放疗远端效应的出现,颠覆了大家对放疗的认识。显然,放疗不仅能局部直接杀死癌细胞,还能引起某种全身性的变化。
这种变化,目前认为主要是对免疫系统的调节。

放疗调节免疫系统的机理很复杂,并不完全清楚。但比较明确的是,重要原理之一,是放疗杀死癌细胞的时候,会释放“危险信号“,从而激活免疫系统,让免疫细胞能更好地识别其它类似的癌细胞。


换句话说,放疗其实相当于在体内接种“癌症疫苗”。
有个经典试验,两组一模一样的老鼠,一组什么都不干,另一组被注射一些被放疗杀死的癌细胞碎片。这时看不出任何区别。但神奇的是,在此之后,给两组老鼠都注射活的癌细胞,对照组会长出肿瘤,而接种过化疗后癌细胞碎片的老鼠,即使反复多次注射活的癌细胞,也不会长肿瘤。这些老鼠被永久免疫保护了!这个试验菠萝自己都亲自做过。

注射被放疗杀死的癌细胞,就像接种疫苗,它看来没什么反应,但其实激活了老鼠体内免疫细胞,让他们记住了癌细胞长什么样,所以第二次活的癌细胞进去的时候,迅速就被免疫系统识别被杀死。没有接种疫苗的老鼠,则没有这个保护功能。


放疗+免疫疗法
既然放疗对免疫系统有重要调节作用,那是否应该把放疗和免疫药物联用?
2012年,权威的《新英格兰医学杂志》发表的另一个意外临床发现,证明了这个猜想非常值得尝试。
一位38岁黑色素瘤患者,肿瘤复发并扩散,在其它疗法都失效的情况下,她加入了CTLA4抑制剂免疫疗法的临床试验。但可惜结果也不理想,1年多以后,她的肿瘤并没有减小,而且很多地方,包括脾上还长出了新的肿瘤。

她一个长在脊柱旁的肿瘤越来越大,压迫神经导致严重背痛,因此医生决定给她做一次“姑息性放疗”,希望通过缩小局部肿瘤,让病人生活质量好一点。放疗一个月检查,发现各处肿瘤依然没什么变化,医生只好又给了患者一次免疫治疗。


突然,奇迹出现了。

最后一次免疫疗法后两个月,被放疗过的脊柱旁肿瘤开始快速缩小,更神奇的是,其它没有接受过放疗的肿瘤也跟着缩小。再过半年,CT检查发现她全身几乎所有的肿瘤都缩小到检查不到了。(下图顶上白箭头是脊柱旁肿瘤,下面两个红圈里多个肿瘤并没有接受放疗,但也几乎消失了)


通过对这个过程中采集的血液样品检测,发现局部放疗后,患者全身针对癌细胞的免疫系统被显著激活,其中一种针对癌细胞的抗体增加了30倍之多!
这个例子说明,免疫药物,配合“放疗远端效应”,或许能有叠加效应。
随后几年,又有好几例这样的报道,证明放疗,尤其是立体定向放疗能显著增加免疫疗法的效果。
立体定向放疗是一种比较新的放疗技术,它用时更短,剂量更大,如果说传统放疗是小火慢炖,立体定向放疗就是大火爆炒。立体定向放疗最初的优势是能降低对正常组织的副作用,但最近研究发现这种“大火爆炒”在激活免疫系统的能力上似乎也更强。
这些让人欣喜的“意外”给医生带来了新的灵感,短短几年,针对肺癌,黑色素瘤,前列腺癌,肝癌等多项“立体定向放疗+免疫疗法”的临床试验已经在美国启动 (如下表)。

我们还要等几年才能知道这些临床试验的结果,但是动物模型结果和临床病例报道,都让大家有理由充满期待。
写在最后
总而言之,免疫疗法出现,并不是要彻底取代放化疗,而是带来新的思路,让我们重新审视传统疗法。
把传统疗法改进,让它们更好地和新免疫疗法结合起来,很可能能带来意想不到的精彩。
传统疗法不但不会消失,或许还会焕发第二春呢。
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