×
出国看病|海外就医|试管婴儿|香港HPV疫苗|香港体检预约【维港健康官网】

科学家在人脑细胞中修复阿尔茨海默病的遗传风险因子

发表于 2018-04-10

格莱斯顿研究所的科学家利用人脑细胞发现了一种称为apoE4的基因 - 并且是潜在的解决方案 - 阿尔茨海默氏病的主要遗传风险因子。


与最常见的apoE3基因型相比,携带一个拷贝的apoE4基因使人患阿尔茨海默病的可能性增加一倍多,并且具有两个拷贝的基因会使风险增加12倍。


apoE4基因创建一个同名的蛋白质。apoE4蛋白仅在一个点上与apoE3蛋白不同,但是这种单一变化足以改变其主要结构,并因此改变其功能。科学家一直不清楚为什么apoE4比其他版本的蛋白质对脑细胞更具破坏性。


在Nature Medicine发表的一项新研究中,研究人员揭示了apoE4如何赋予人类脑细胞阿尔茨海默病风险。更重要的是,他们能够通过将小分子变成无害的apoE3样品来消除apoE4造成的损伤。


一个更好的模型


大多数阿尔茨海默氏症的研究和药物开发都是在这种疾病的小鼠模型中完成的。然而,一连串的临床试验失败促使科学家转向其他模式。


主要作者,高级研究员,格莱斯顿翻译推进中心主任Yadong Huang医学博士说:“在过去的10年中,阿尔茨海默病的药物开发在很大程度上令人失望。“许多药物在小鼠模型中都能很好地发挥作用,但到目前为止,它们在临床试验中都失败了。该领域的一个担忧是这些小鼠模型真的模仿人类疾病的效果有多差。”


相反,黄决定用人体细胞来模拟疾病并测试新药。由于诱导多能干细胞技术,他的团队首次能够检测apoE4对人类脑细胞的影响。为此,研究人员从阿尔茨海默病患者捐献的皮肤细胞的神经元中获得了两个拷贝的apoE4基因,以及来自具有两个拷贝的apoE3基因的健康人。


研究人员证实,在人类神经元中,畸形apoE4蛋白不能正常运作,并在细胞内分解成致病片段。该过程导致阿尔茨海默病中常见的许多问题,包括蛋白质tau和淀粉样肽的积累。


值得注意的是,apoE4的存在不会改变小鼠神经元中β淀粉样蛋白的产生。但是在人类细胞中,科学家注意到apoE4对增加淀粉样β的产生有着非常明显的作用,这突出显示了apoE4控制淀粉样β代谢的物种差异。


“载脂蛋白E4对β淀粉样蛋白的影响存在重要的物种差异,”本文的第一作者,格拉德斯通前研究科学家Chengzhong Wang博士说。“在小鼠神经元中未见到淀粉样β蛋白产生增加,并可能解释小鼠和人类药物疗效之间的一些差异,这对于未来药物开发将是非常重要的信息。”


修复有毒蛋白质


一旦科学家确认apoE4的确会造成与阿尔茨海默病有关的人类细胞的损伤,一个关键问题仍然存在:apoE4的存在如何导致细胞损伤?是否存在apoE4导致正常apoE3功能丧失,或者apoE4的添加是否会引起毒性效应?


“解决这个问题至关重要,因为它改变了你如何治疗这个问题,”黄老师解释说,他也是加州大学旧金山分校的神经病学和病理学教授。“如果损害是由于蛋白质功能的丧失而引起的,那么你会想增加蛋白质水平来补充这些功能,但是如果蛋白质的积累导致毒性功能,那么你想要降低蛋白质的产量来阻止其不利影响“。


为了回答这个问题,研究人员检查了不产生任何一种形式的apoE蛋白的脑细胞,并且神经元看起来和功能与含有apoE3的细胞一样。然而,如果研究人员添加apoE4,细胞就会患上与阿尔茨海默病相关的疾病。这一发现表明apoE4的存在 - 而不是apoE3的缺失 - 促进了该疾病的发生。


最后,研究人员寻找了修复apoE4引起的异常的方法。在早期的工作中,黄和他的合作者开发了一类能够改变有害apoE4蛋白结构的化合物,因此它类似于无毒的apoE3蛋白,称为apoE4“结构校正子”。


用结构校正剂处理人类apoE4神经元消除了阿尔茨海默病的征兆,恢复了细胞的正常功能,并改善了细胞存活。黄现在正与他的合作者在学术界和制药业合作,改进这些化合物,以便将来可以在人类患者身上进行测试。

免疫疗法

推荐阅读:流感病毒如何与肺内的抗体相互作用

咨询电话:4006004371
在线预约