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实验室培养的人类小脑细胞会产生自闭症的线索

发表于 2018-03-02

 

越来越多的证据将孤独症谱系障碍(ASD)与大脑小脑功能障碍联系起来,但细节尚不清楚。在一项新的研究中,波士顿儿童医院的研究人员利用干细胞技术创建了小结节细胞,称为结核性硬化症复合体(TSC)患者的Purkinje细胞,这是一种常常包含ASD样特征的遗传综合征。在实验室中,细胞显示出几个特征,可能有助于解释ASD在分子水平上的发展。


由波士顿儿童研究中心翻译研究中心主任穆斯塔法·沙辛医学博士领导的研究小组今天在分子精神病学杂志上报道了其研究结果。


TSC是良性肿瘤在身体多个器官中生长的罕见病,在所有病例的约一半中与ASD相关。以前的脑解剖已经表明,TSC患者以及ASD患者的Purkinje细胞数量减少,这种细胞是沟通小脑的主要神经元类型。在2012年的一项小鼠研究中,Sahin及其同事敲除了浦肯野细胞中的TSC基因(Tsc1),发现了小鼠中的社交缺陷和重复行为,以及细胞异常。


在这篇新论文中,Sahin及其同事将他们的观察结果发表在人类上,研究了三例TSC患者的Purkinje细胞(其中两例也有ASD症状,三者均有癫痫症)。


“发育上,干细胞衍生的神经元接近胎儿状态,重现细胞的早期分化,”该论文的第一作者玛丽亚桑德伯格博士说。


神经元异常


为了制造这些细胞,桑德伯格首先从患者的血液细胞或皮肤细胞中制备了诱导多能干细胞,然后将它们分化为神经祖细胞和最终的浦肯野细胞。研究小组然后将它们与来自未受影响的人(父母或性别匹配对照)的Purkinje细胞以及使用CRISPR-Cas9基因编辑校正了TSC突变的细胞进行比较。


“我们看到了变化,”沙辛说。“细胞比对照细胞更大,火力更少 - 正是我们在小鼠模型中看到的。”


具有TSC遗传缺陷的浦肯野细胞难以从神经祖细胞分化,表明TSC可能损害小脑组织的早期发育。在检查时,患者来源的浦肯野细胞显示树突(突触神经元用于接收信号)和突触发育受损(与其他神经元连接)的结构异常。


TSC
Purkinje细胞也显示过度激活称为mTOR的细胞生长途径。因此,研究小组用雷帕霉素(一种临床已用于TSC的mTOR抑制剂)处理细胞,以减少TSC相关肿瘤的大小并预防TSC相关癫痫发作。


添加到培养的患者来源的细胞中,雷帕霉素使更多浦肯野前体细胞的发育成为可能,改善了它们的突触功能并增加了它们的发烧倾向。


最后,研究人员还比较了来自TSC患者和对照的Purkinje细胞中“开启”哪些基因。出乎意料的是,患者来源的细胞显示减少FMRP的产生,FMRP是与脆性X染色体综合征相关的蛋白质,其是ASD和智力残疾的常见遗传原因。已知FMRP有助于调节突触功能,因此可能会导致TSC中浦肯野细胞功能异常。


“这些条件可能有一个共同的下游途径,”沙辛说。


该分析还显示两种突触素和谷氨酸受体蛋白质对突触神经元与神经元沟通重要的蛋白质产生减少。


一个学习自闭症的平台


该研究是第一个使用TSC患者自己的干细胞创建人类Purkinje细胞的研究。在未来的研究中,Sahin及其同事希望能够产生更多的患者来源的细胞来研究TSC患者和ASD患者之间的差异。此外,他们希望利用Purkinje细胞平台研究其他与ASD相关的遗传性疾病,包括Fragile X和SHANK3突变,并测试潜在的药物。Sundberg还计划创建其他类型的ASD建模神经元。


Sundberg说:“研究细胞类型的变化非常重要。在TSC中,我们知道在不同的细胞类型中,突变会产生不同的效应。”

免疫治疗

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