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加速碳水化合物生物学研究

发表于 2018-03-01

几乎每个活细胞都镶嵌着称为聚糖的碳水化合物分支链。聚糖在塑造细胞如何与环境相互作用方面发挥着不同的作用。


现在,斯克里普斯研究所(TSRI)的研究人员已经描述了一种用各种聚糖修饰细胞并筛选聚糖和蛋白质之间相互作用的新方法。今天发表在Nature Communications上的突破性研究可能会扩展对聚糖在人类疾病(包括癌症)中作用的研究。


“科学家们一直在试图制造聚糖阵列,每个对聚糖感兴趣的科学家可以在自己的实验室中使用多年,”TSRI副教授,该研究的资深作者Peng Wu博士说。“我们不仅完成了它,而且我们以非常简单的方式完成了它。”


研究人员解决聚糖筛查问题


细胞膜上的聚糖和聚糖结合蛋白的模式可以区分癌细胞和健康细胞,控制细胞在发育中的作用并促成成体细胞之间的多种相互作用。影响细胞正常产生聚糖能力的遗传疾病可缩短寿命并导致肌肉骨骼问题。


但是研究聚糖已经非常棘手。尽管科学家们知道如何在实验室中合成多种蛋白质和DNA分子,但是根据需求创建聚糖却在化学上具有挑战性。


为了研究细胞中的哪些蛋白质与聚糖分子相互作用,研究人员通常转向聚糖结合阵列,其中数十或数百聚糖连接到载玻片上。然后研究人员将载玻片暴露于感兴趣的细胞或蛋白质,并观察细胞或蛋白质是否粘附在载玻片上的聚糖上。但是制作这些阵列是耗时且昂贵的。


“过去,如果你想制作100个糖的阵列,那么你必须单独化学合成100种糖,这可能很困难,”吴说。“只有专业的碳水化合物化学家才能在某些实验室中制造它们。”


吴和他的同事们决定利用自然使用的酶细胞生产聚糖的能力。这些酶以逐步方式工作以产生分支聚糖 - 一小块糖由一种专用酶制成,然后另一种酶在链中产生下一分支,等等。研究人员发现,即使是结构上相关的非天然糖也可以这种方式添加。


Wu的研究小组开始研究突变的啮齿动物卵巢细胞,它们表面具有非常狭窄的聚糖库。与使用具有多种类型聚糖的人类细胞相比,这是一个更简单的系统。研究人员然后将细胞暴露于不同的产生聚糖的酶组以控制向每个细胞上的聚糖添加碳水化合物分支。


利用这种方法,他们创建了每个镶嵌有不同聚糖的单元阵列,包括不自然的聚糖。


Wu说:“唯一的限制是我们已有的酶,以及你必须从已经具有简单糖基化的细胞开始的事实。“但是我们能够创造出我们想要的所有聚糖。”


把图书馆进行测试


为了测试新细胞阵列的效用,Wu和他的同事筛选了一系列细胞,每个细胞显示不同的聚糖,以确定哪些与Siglec-15结合,这是一种已知的在骨发育中起作用的聚糖结合蛋白,重塑。Siglec-15被认为是治疗绝经后骨质疏松症的药物的潜在靶点,所以理解它与碳水化合物的相互作用是至关重要的。该团队确定了三种与Siglec-15具有强约束力的结构。


研究人员随后将人类骨祖细胞与突变的啮齿类动物卵巢细胞一起在分化过程中展示三种结构之一。研究小组发现,这一过程抑制了破骨细胞的形成,这是一种表达Siglec-15的骨细胞,可在生长和愈合过程中吸收骨组织。这一发现强化了Siglec-15是骨质疏松症治疗的良好靶点的想法,并且新的糖链筛选策略可以将研究人员指向有前途的新药物。


“我们不知道这是否会在广泛的社区中使用 - 这取决于酶和细胞的可用性,”吴说。“但是如果能够提供一大批具有简单且均一的聚糖的细胞,那对于该领域将是巨大的。”

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