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基因组分析强调了针对儿童癌症的精确治疗的必要性

发表于 2018-03-01

研究人员已经确定,患有癌症的儿童和成人通常具有不同的突变基因来驱动他们的疾病,这表明他们可能从不同的疗法中受益。这项发现来自St. Jude儿童研究医院的一项合作研究,强调了开发儿科癌症精确药物的必要性。


这项研究以及由海德堡NCT的Hopp儿童癌症中心和德国海德堡癌症研究中心的科学家领导的一项相关研究今天在科学期刊Nature上出现在网上。


从背对背论文的研究结果提供了对多种亚型儿童癌症基因组景观的最全面分析。这些结果将有助于指导临床和实验室研究,以提高全世界儿科癌症患者的理解,诊断和治疗,包括估计每年在美国诊断的15,780名儿童和青少年。


St.
Jude领导的研究评估了由治疗适用研究成果产生有效治疗(TARGET)计划产生的数据,而不是关注单一肿瘤类型。该研究部分由国立卫生研究院国立癌症研究所资助。


科学家们使用三种不同的新一代测序方法评估了六种癌症亚型。研究人员比较了体细胞基因突变 - 在癌细胞中发现的基因组变化,但不在正常细胞中 - 以及它们对1,699名儿科癌症患者的肿瘤和正常组织中的关键生物学过程的影响。这种称为泛癌症分析的方法揭示,只有45%的“驱动”儿童癌症的突变基因与成人中“驱动”癌症的基因相同。


“这首次显示,儿科和成人癌症经常来自具有不同突变的不同基因,”圣裘德计算生物学系主任张辉辉博士说。第一批作者是她的实验室成员马小图博士和余柳博士。


“结果真的带回家的消息,即小儿癌症患者不是小成人,他们的疾病不应该被视为如此,”张说。“更好的治疗和更敏感的诊断测试需要了解生物学驾驶儿科癌症,这些结果为在实验室和临床工作的研究人员提供了更好的路线图。”


治疗进展已将儿童癌症的治愈率推高至80%以上,但癌症仍然是美国1至19岁儿童疾病死亡的主要原因。治疗通常涉及终身副作用,包括次生癌症的风险。


儿科癌症的基因组结构


该分析包括登记参加临床研究合作社儿童肿瘤组临床试验的患者。患者患有急性淋巴细胞白血病,B细胞和T细胞ALL; 急性骨髓性白血病; 骨癌骨肉瘤; 称为肾母细胞瘤的肾癌; 和神经母细胞瘤,交感神经系统的肿瘤。


与先前发表的成人泛癌分析不同,St. Jude团队分析了DNA拷贝和染色体重排的变异。数据来自患者肿瘤和正常组织完整DNA的全基因组测序。也进行转录组测序。这提供了细胞中基因表达的快照。该分析还包括对多种癌症亚型中突变型和野生型等位基因的定量和定性表达的首次全面评估。


测序数据由美国国家癌症研究所的TARGET计划提供。TARGET是为了解儿童癌症背后的遗传变化而启动的。该计划的目的是利用研究界的数据来改善儿科癌症的精确肿瘤治疗。


对于这项研究,张和她的同事使用统一的分析框架处理测序数据。她说:“纵观肿瘤类型,有助于确定儿科癌症中真正重要的突变,并了解所涉及的途径。”


基因组改造揭晓


例如,分析发现了689例B-ALL患者中有8例发生了意想不到的突变模式或突变特征。患者的DNA具有与暴露于紫外线一致的突变标记,其以前仅在皮肤癌中观察到。患者还分享了另一种基因组异常 - 染色体太多或太少。加利福尼亚大学圣地亚哥分校的Ludmil Alexandrov博士说:“这一发现表明,暴露于紫外线可能是以前未被认识到的环境因素,这会增加某些儿童患白血病的风险。


此外,分析显示,与DNA中的点突变相比,大多数(62%)的突变驱动儿科癌症是拷贝数变化和结构变异。拷贝数改变使患者的特定基因的拷贝太多或太少。结构变异涉及基因重排。“这表明,随着基因组学进入临床,儿科患者的诊断检测必须包括拷贝数变化和结构变异,”Zhang说。


数据被共享


张和其他几位圣裘德科学家也是德国癌症研究中心研究人员领导的一项研究的共同作者。该研究包括来自914名患有血液,中枢神经系统和实体瘤的儿科癌症患者的全基因组和全外显子组数据。测序数据来自圣犹达儿童研究医院 - 华盛顿大学儿科癌症基因组计划和其他来源。儿科癌症基因组计划于2010年开始,对800多名儿童和青少年的基因组进行了测序,并对一些最不了解和最难治疗的癌症进行了测序。


全世界的研究人员可以通过St. Jude交互式ProteinPaint门户探索用于儿科泛癌症研究的体细胞突变数据。这些信息,包括各种儿科癌症的基因,突变和细胞通路,是未来儿科癌症研究的无与伦比的资源。NCI TARTGET数据矩阵中提供了分析中使用的TARGET主动体细胞变体,测序数据将在NCI的基因组数据共享中提供。

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