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Rucaparib 可延长 BRCA 突变复发性卵巢癌患者的无进展生存期

发表于 2017-12-08

Rucaparib 可延长 BRCA 突变复发性卵巢癌患者的无进展生存期,“三阴性乳腺癌对我们所有人来说都特别令人烦恼。我希望我们正在进行的科学最终将有机会更细致地调整我们对细胞毒性剂的选择…。”

— Nancy Davidson, MD

乳腺癌专家 Nancy Davidson 表示,在亚型乳腺癌光谱中,三阴性疾病“特别令人烦恼”,但是对这种恶性肿瘤的更科学认识正使其治疗得到进展。

三阴性乳腺癌不表达雌激素受体、孕激素受体或人表皮生长因子受体 2 (HER2)。这种特异性亚型在 BRCA1 突变携带者(80% 以上)中特别常见,且绝经前期和非洲女性中的代表人数超出比例。约 15% 至 20% 的乳腺癌为三阴性乳腺癌。

美国癌症研究协会 (AACR) 前任主席、福瑞德哈金森肿瘤研究中心和西雅图癌症护理联盟执行董事、华盛顿大学医学院内科肿瘤学系主任 Davidson 博士表示,“在过去几年中,我们的认识有了很大的提高,我们的临床和翻译研究受一篇创新的文章 1 支持,该论文表明在亚型三阴性乳腺癌中有不同的亚型”。

在南非开普敦举行的有关癌症研究新前线的 AACR 国际会议上,Davidson 博士回顾了通过基因表达阵列确定的 6 个亚型三阴性乳腺癌的其中 4 个治疗的关键数据:基底细胞样 1 和 2 亚型、免疫调节亚型和管腔雄激素受体亚型。

基底细胞样 1 和 2 亚型

美国一项大型试验(癌症和白血病组 B 40603 [联盟])审查了术前卡铂和血管生成抑制剂贝伐单抗(阿伐斯汀)在三阴性乳腺癌中的作用。2 在本试验中,加入贝伐单抗显著增加了乳房病理完全缓解,但未增加腋窝病理完全缓解。还导致产生更多副作用。

Davidson 博士说:“最后确定,在这种多模式化疗背景下使用这种药物并不真的适用。”“作为本试验和其他试验的结果,人们不再将贝伐单抗视为任何阶段乳腺癌治疗的一种形式。”

但她指出,加入卡铂则更有希望。卡铂增加了乳腺和腋窝的病理完全缓解,但通常预期化疗会导致副作用。她表示:“这项试验提出了一种可能性,即在管理这种特殊类型的乳腺癌的背景下,我们应该更积极地考虑铂。”

紫杉烷也是治疗乳腺癌组织的活性药。在治疗三阴性或 BRCA1/2 阳性转移性乳腺癌(TNT 试验)的卡铂与多西紫杉醇的 III 期试验中 3,使用卡铂的种系 BRCA 突变携带者的缓解率比多西紫杉醇好,但在没有种系突变方面,卡铂和多西紫杉醇同样有效。该试验很重要,因为其着眼于 BRCA 种系状态背景下的临床结果、同源重组缺陷检测、BRCA1 甲基化状态和 BRCA1 mRNA 沉默。“很明显,在这项研究中,种系 BRCA 突变状态对于确定化疗的响应非常重要,”Davidson 博士说。

而且,在该试验中,可能与 BRCA 突变相似的“类 BRCA”或生物学的同源重组缺陷检测在区分对任一药物的响应方面毫无益处。对化疗药物的响应似乎随 BRCA 基因失活方式的变化而变化。她解释道“所以如果失活由 BRCA 甲基化导致,你会得到一种结果,但如果因沉默导致,你会得到另一种结果,我从中获知的是,这些基因失活方式在生物学上明显不同,且也可能具有重要的临床意义。”

在治疗转移性三阴性乳腺癌的顺铂或卡铂 II 期 TBCRC009 试验中,4 86 例患者的总体缓解率为 25.6%,但顺铂 (32.6%) 总体缓解率较高,尤其是 BRCA1/2 突变很高 (54.5%)。Davidson 博士说:“这些数据表明,铂的确是治疗这种亚型乳腺癌的活性药。

DNA 修复途径也是该背景下的重要治疗目标。BRCA1/2 和“BRCA 样”三阴性乳腺癌可能易受多聚 ADP-核糖聚合酶 (PARP) 抑制的影响。她说:“PARP 是包括本试验的各种背景下的合理治疗目标。”在美国,两种 PARP 抑制剂奥拉帕尼 (Lynparza) 和 rucaparib (Rubraca) 目前已获准用于治疗 BRCA1/2 阳性卵巢癌。(另一种 PARP 抑制剂,niraparib [Zejula],获准用于治疗复发性卵巢癌,无论 BRCA 状态如何。)

三阴性乳腺癌的 6 个亚型

基底细胞样 1

基底细胞样 2

免疫调节

间充质

间充质干细胞样

管腔雄激素受体

一项早期研究 曾尝试确定是否应在更先进的临床试验中推广 PARP 抑制剂。PARP 抑制剂 veliparib 结合卡铂(含或不含紫杉醇)得到的病理完全缓解率高于单独标准疗法,特别是针对三阴性乳腺癌。Davidson 博士说:“这项试验使我们能够在更大的临床试验中获得值得研究的组合。”

在使用紫杉醇/卡铂结合或未结合 veliparib 治疗 BRCA1/2 阳性转移性乳腺癌患者的 II 期 BROCADE 研究中,6 加入 veliparib 后表现出无病生存期和总生存期改善的趋势。“很明显,化疗很重要。当我们使用相同的 veliparib 但与替莫唑胺结合使用时,所得结果劣于卡铂与紫杉醇合并组,”她解释道。“这让我们能够了解特定化疗更多信息以及 PARP 抑制剂在该特定亚型乳腺癌中的作用。”

她补充说:“我们现在可以考虑将这些 PARP 抑制剂用于乳腺癌的最早阶段。”正在进行的国际试验正在评估在 BRCA 阳性乳腺癌患者的辅助治疗中使用奥拉帕尼(ClinicalTrials.gov 标识符 NCT02032823)。

免疫调节和管腔雄激素受体亚型

目前对免疫治疗的兴趣非常大,约 60% 的转移性三阴性乳腺癌表达细胞程式死亡配体 1(PD-L1)。在抗程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 药物派姆单抗 (Keytruda) 7的 Ib 期 KEYNOTE-012 试验阶段,约 58% 的晚期三阴性乳腺癌患者表达 PD-L1,且其缓解率接近 20%。

Davidson 博士表示:“这些结果表明,这可能是应用检查点抑制剂的前景领域。在使用派姆单抗治疗术前化疗后患有残留病的三阴性乳腺癌患者的持续随机 III 期研究正在进行这项工作,以评估辅助药物派姆单抗在减少复发中的益处(ClinicalTrials.gov 标识符:NCT02954874)。

在使用雄激素受体抑制剂恩杂鲁胺 (Xtandi) 治疗晚期雄激素受体阳性三阴性乳腺癌的关键 II 期研究中(MDV3100-11 试验)中,8 80% 的三阴性乳腺癌患者表现出一定程度的雄激素受体表达。6 个月时具有最高表达的子集中的临床益处为 30%,表明抗雄激素在三阴性乳腺癌中存在活性。

“三阴性乳腺癌对我们所有人来说都特别令人烦恼。”Davidson 博士补充道。“我希望我们正在进行的科学最终将有机会更细致地调整我们对细胞毒性剂的选择,并在最有可能受益的患者中适当使用靶向药物。”

免疫治疗

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