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BRCA癌细胞的最后防御被发现

发表于 2017-11-29

圣路易斯大学研究员Alessandro Vindigni博士领导的一个小组在Nature Communications发表了一篇新论文。分享有关BRCA缺陷型癌细胞如何操作,与化疗药物相互作用的新信息,以及可能是他们最后的生存努力。研究人员希望他们的发现可能会导致化疗药物的改善,并阐明为什么一些细胞发展为化疗耐药。

作为SLU生物化学和分子生物学教授的Vindigni研究了基因组的完整性,即细胞将DNA信息忠实地传递给新细胞的能力。

当细胞产生其遗传物质的重复拷贝时,病变或其他障碍物可阻断DNA复制,可能使细胞的繁殖能力脱离。DNA中的病变每天可以发生10万次。它们可以是自由基等正常代谢活动的结果,也可以是环境因素,如紫外线,X射线和化合物等。如果一个细胞的复制机器与病变发生碰撞,则可能发生链断裂。

当遇到病变时,细胞有修复策略,包括称为叉反转(fork reversal)的策略。通过解链其两条交织的链并复制每条链来复制DNA。由于DNA链分离和复制,它们形成一个“复制叉”。如果这些叉子遇到阻碍其进展的障碍物的障碍物,则细胞执行称为叉反转(fork reversal)的操纵。

一旦DNA的损伤被识别,DNA复制就通过形成反向叉来逆转其过程。新合成的DNA链从它们的亲本链分开并彼此附着。与此同时,父母的股线重新连接,部分拉上了叉子。结果,叉子变成四叉连接结构,被称为反转叉子。反向叉的形成防止叉与碰撞复制障碍物碰撞,在恢复复制之前给予损伤修复的时间。在之前的研究中,Vindigni和研究小组确定了一种新的酶,一旦DNA损伤修复,细胞就能恢复复制。

为了阻止通过复制快于健康细胞而增殖的癌细胞,许多化疗药物通过诱导DNA损伤起作用,希望阻止复制。

虽然叉式逆转策略有助于健康细胞的存活,但它们也能让癌细胞繁殖,并承受DNA损伤性化疗。Vindigni团队的研究提供了重要的线索,可以有针对性地预防叉反转和增加化疗敏感性。

在目前的研究中,Vindigni检查了BRCA缺陷型癌细胞。BRCA基因的突变与几种癌症相关,包括乳腺癌,卵巢癌和前列腺癌。

具有BRCA突变的人的健康细胞缺少BRCA基因的一个拷贝。如果他们发展肿瘤,但是,这些细胞缺乏两个BRCA拷贝。科学家们利用这个区别开发利用这种差异的化疗药物。肿瘤细胞对DNA损伤药物更敏感,因为它们缺少两个拷贝,而健康细胞不太可能受相同药物影响,因为它们保留了一个好的基因拷贝。

已知BRCA蛋白在修复双链断裂方面的作用。他们也扮演了“杀菌”复制叉的一部分,这些复制叉因DNA损伤剂的治疗而停滞。BRCA蛋白质的一个主要功能是保护这些停滞的叉子,防止其被降解。然而,由BRCA蛋白保护的复制叉的确切结构仍然未知。

我们的细胞核含有称为核酸酶的酶,可以降解数千个碱基的DNA。当BRCA蛋白质缺失时,停滞的DNA叉子不受保护,核酸酶很容易开始咀嚼DNA。这就解释了为什么BRCA缺陷型肿瘤对化疗药物敏感,导致DNA复制停滞; 在没有BRCA的情况下,DNA是不受保护的。蛋白质MRE11是第一个发现有效的核酸酶。

Vindigni说:“这个想法是,如果你服用一种具有BRCA突变的癌细胞系并服用阻断复制的药物,叉子就会失速。在这个时候,叉子是不受保护的,因此可以被MRE11降解,这种降解消化了叉子,导致染色体不稳定和DNA断裂的积累,在没有BRCA蛋白的情况下,这些断裂不能被修复,生存。

“这就解释了为什么BRCA基因突变患者可以使用诱导DNA损伤和复制叉子停滞的化疗药物进行治疗。”

根据这些信息,Vindigni和研究小组想要回答三个问题。

一:其他核酸酶能否降解未受保护的DNA?

因为研究人员知道MRE11只能降解几个核苷酸,所以他们怀疑还有一些其他的因素会影响到这一点。

该团队培养细胞在文化中,并使用荧光显微镜的方法来监测复制事件发生的时间。出现在载玻片上的每种荧光纤维对应于单个复制事件,较短的纤维证明核苷酸降解DNA。

Vindigni说:“如果核酸酶开始降解,这些纤维会变得更短。“这就是我们研究哪种核酸酶对此有贡献的原因,也是我们如何发现另一种核酸酶EXO1的作用。”

二:这些核酸酶如何降解叉子?

接下来,研究小组想要知道这些核酸酶加载到叉子上时降解的结构。他们发现核酸酶识别停滞的反向叉,并且他们将这些反向叉指向BRCA缺陷细胞。

Vindigni说:“在以前的工作中,我们发现叉车换向非常重要。“当复制机器停止时,它形成了一个相反的结构。现在,在这个后续文件中,我们显示了相反的结构是核酸酶附着的地方。

“BRCA蛋白质必须保护反向叉子,因为否则核酸酶就会附着在这里.BRCA蛋白质阻止核酸酶的降解,它起到一个小小的PacMan的作用,咀嚼DNA。

“要开始退化,你需要一个起点,我们发现倒转的叉子就是这个起点。”

三:这些叉子最终发生了什么?

最后,研究小组探索了复制叉停滞并在没有BRCA蛋白的情况下被核酸酶降解的细胞的命运。

Vindigni说:“我们发现的是,我们的牢房有一种拯救这些停滞不前的叉子的方法。“我们有一个备用机制,作为最后的手段,如果DNA被广泛降解,细胞可以切断DNA,并利用专门的机制来拯救退化的叉子,这是我们细胞避免细胞死亡的最后一道拯救途径。 “

虽然DNA降解导致染色体不稳定性增加,研究人员发现,它不一定是末端。有可能细胞切断链并拯救停滞的叉子以避免细胞死亡。

这对癌症治疗意味着什么?

Vindigni说:“现在,我们可能有一个策略,让更多的BRCA缺陷患者对化疗药物敏感。

“如果你阻断了这个最后的救援途径,那么你真的会处于一个缺乏BRCA的细胞无法生存的状态,正常的细胞表达一个BRCA基因的拷贝将会有修复的方法,确实面临障碍,但缺乏BRCA基因拷贝的癌细胞会大量退化,我们会阻止他们最后的追求。

除了突出优化癌症治疗的新策略之外,该研究还提供了另一个难题 - 化疗耐受性的洞察。

BRCA缺陷型癌细胞被核酸酶降解,导致染色体不稳定,可能对化疗产生耐药性。科学家已经看到化疗耐药与缺乏降解之间的联系,这是一个奇怪的发现,因为预计在BRCA蛋白不存在的情况下,DNA更可能降解。

这意味着必须有另一种途径来保护叉子免于退化,并知道哪些因素是负责任的,这为研究人员提供了一个帮助理解化疗耐药性的线索。

免疫治疗

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