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揭开胰腺癌对标准疗法抗性的奥秘

发表于 2017-11-24

胰腺癌一直是最难治疗的疾病之一。现在,在一项新的研究中,宾夕法尼亚大学Perelman医学院的研究人员已经阐明了这种癌症的主要耐药机制之一:一种由肿瘤引发的炎症反应,有助于保持肿瘤细胞的存活。

在放射治疗之后阻断这种炎症带来了疾病小鼠模型中存活的显着改善。

首席研究员,宾夕法尼亚大学血液学/肿瘤学助理教授,宾夕法尼亚州艾布拉姆森癌症中心成员Gregory Beatty博士说:“这是了解胰腺癌对标准疗法的抵抗力的一个步骤。这项研究发表在一月份的临床癌症研究。

对治疗的强烈抵抗使得胰腺癌几乎成为致命癌症之首。只有百分之八的被诊断患有常见类型的胰腺癌 - 胰腺导管腺癌的患者能够存活五年。每年,美国约有四万人,世界各地有超过三十万人死于这种癌症。

比蒂的实验室和其他人近年来的研究指出,这种治疗抵抗的潜在来源之一是:胰腺肿瘤往往围绕着一个保护性的“微环境”。

Beatty说:“我们知道,如果将这些肿瘤细胞从患者身上取出,放入培养皿中,可以通过化疗杀死。“但是在身体里,在他们创造的微环境中,即使通过我们大多数的细胞毒素疗法,它们也能抵抗排斥。”

这种肿瘤保护微环境包括称为单核细胞和巨噬细胞的炎性白细胞。在胰腺癌中,它们的活性促进肿瘤生长和扩散,并且还可以帮助抑制T细胞和其他免疫因子,否则将会攻击肿瘤。

2016年5月在“柳叶刀肿瘤学”杂志上发表的另一家研究机构的早期临床研究将化疗与阻断CCR2(单核细胞和巨噬细胞的受体)的实验性药物联合使用,这些细胞的活化刺激这些细胞浸润肿瘤。虽然这项研究很小,但结果是有希望的:与单用化疗相比,阻断CCR2导致更好的肿瘤反应。

对于他们的新研究,Beatty及其同事测试了一种类似的阻断炎症的策略,这次与放射治疗相结合。放疗通常用于治疗尚未扩散但不能用手术切除的胰腺肿瘤。

这项研究的第一作者是Anusha Kalbasi医师,当时是Penn Medicine的放射肿瘤科医生。Kalbasi现在是加利福尼亚大学洛杉矶医学院的临床教师。在患有胰腺肿瘤的小鼠中,Kalbasi和研究小组的其他成员发现了相对高水平的炎症化合物,包括CCL2,这种信号分子激活单核细胞和巨噬细胞上的CCR2,使这些细胞迁移到肿瘤。大剂量的放射治疗后,与人类患者相比,CCL2水平升高甚至更高 - 事实上,几倍高 - 科学家们发现它是由肿瘤细胞本身分泌的。

Beatty说:“他们因为辐射而死亡,这导致他们释放这些呼吁帮助的化学信号,从而使他们重新生长。”

因此,肿瘤对这些炎性细胞的募集使得它们能够抵抗本来是致命剂量的辐射,从而与没有受到辐射的对照小鼠相比,它们的生长只是适度地减慢。相反,当研究小组用放射线加CCL2阻断抗体处理小鼠时,肿瘤的单核细胞和巨噬细胞的募集急剧减少,肿瘤生长减慢得更快。Kalbasi说:“辐射和CCL2阻滞剂不仅延缓了肿瘤生长,还延长了小鼠的存活时间。生存时间的提高使得老鼠比单独使用放射线治疗的时间长了大约25%。

对佩恩大学的科学家来说,研究结果表明,阻断胰腺癌中的CCL2-CCR2炎症途径值得作为放射疗法的补充,而不仅仅是化疗。研究人员现在计划研究肿瘤相关炎性细胞与胰腺癌患者对放射治疗的反应之间的关系。

Beatty说:“我们可能发现那些对放射治疗反应更强的患者是那些肿瘤产生较少CCL2的患者,因此招募保护肿瘤的单核细胞和巨噬细胞较少。“如果是这样,在临床上确定这样的患者将是有用的,因为他们可能受益于没有CCR2或CCL2抑制剂的辐射。”

然而,他警告说,即使在新研究中探索的“辐射加CCL2阻断”策略“不能治愈老鼠 - 还有更多的事情要做”。

特别是,虽然已经发现某些其他癌症的放射治疗方案可以释放患者自身T细胞的抗肿瘤反应,但是他们在胰腺癌模型中没有发现这种效应。因此,可能有其他阻断胰腺癌中的抗肿瘤免疫应答的机制 - 当它们被更好地理解时,可以用未来的药物靶向以允许抗肿瘤免疫力对抗这种致命的癌症形式。

Beatty说:“我们仍在试图弄清楚为什么这些抗肿瘤T细胞不会像其他恶性肿瘤一样进入胰腺肿瘤。

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