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研究揭示了乳腺癌新的遗传机制

发表于 2017-11-24

威康信托桑格研究所的研究人员已经发现了乳腺癌基因组突变的“热点”,突变被认为是基因组中不活跃的“乘客”,现在已经显示可能推动进一步的癌变。“ 自然遗传学报”报道,该研究发现了33个突变热点,这些突变热点就像癌症发展的后座驱动因素。

该研究分析了来自世界各地,包括美国,欧洲和亚洲的患者的560个乳腺癌基因组。它研究了非常特定类型的突变 - 称为串联重复。当一块DNA被复制,然后重新插入到原始DNA片段的DNA中时,会发生这种情况,从而在基因组中产生该部分DNA的额外拷贝。

研究人员在乳腺癌基因组中找到了33个最常见的串联重复的位置,这在许多不同的女性中是反复出现的。

癌症是由一小部分“驱动”DNA突变引发的,它们将细胞从正常细胞转变为癌细胞。癌细胞也含有数以千计的“乘客”突变,如串联重复,以前被认为是无效的,或者仅仅是附带损伤。这项研究发现,在这些热点的串联重叠可能不是良性的,但导致进一步的癌变,在遗传损伤级联中产生新的驱动因素。

Wellcome Trust Sanger研究所的论文第一作者Dominik Glodzik说:“乳腺癌中的DNA被很多串联重复重组,我们很好奇这个突变的标记是否会影响癌症的发展,从我们的研究看来,现在看起来像一些串联重复不仅是不重要的乘客突变,而且实际上为癌症创造了新的驱动突变。

研究热点突变的肿瘤将提供新的后座驱动突变如何塑造癌症发展,以及他们是否会对不同的治疗作出反应。

研究人员发现,许多串联重复热点位于基因组的重要部分。这些基因包括已知与驱动乳腺癌相关的基因,以及基因组的特殊调控区域,即被称为超级增强子的超级增强子,这些超级增强子打开了多个基因 - 这个区域的损伤导致许多基因的失控激活。研究表明,也可能有一系列的驱动因素 - 有些可能非常强大,有些可能会更弱 - 但所有可能加在一起,最终使癌症更具侵略性。

剑桥大学的Evan Gerard Evan教授说:“值得注意的是,我们还发现这些获得的串联重复热点与基因组区域相一致,我们发现这些区域不仅遗传了遗传变异,增加了患乳腺癌的风险,而且还控制了基因指明了乳腺上皮组织的身份,这是第一份报告,显示了获得性和遗传性乳腺癌基因变化之间的联系。

这项研究还研究了少量的卵巢癌和胰腺癌基因组,发现这些基因也有串联重复的热点,但在乳腺癌的不同地方,由于不同的组织在不同的组织中被激活。进一步的样本将需要获得更多的卵巢癌和胰腺癌的信息。

桑格研究所的主要作者Serena Nik Zainal博士说:“这项研究已经显示了一种新的癌症驱动因子的遗传机制,我们不仅在乳腺癌中发现了这种遗传机制,而且还发现了其他的癌症。并用这种串联重复的突变签名来研究肿瘤,因为如果它能产生许多新的驱动因素,那么它具有使肿瘤更具侵袭性的潜在破坏性后果。

“这是一个突变的签名,应该成为治疗干预的目标,需要进一步的研究来了解这个机制,并找出在这些热点串联重复的肿瘤是否可以对某些治疗反应更好。

pdl1

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