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癌症免疫疗法的必需要有这些基因

发表于 2017-11-22

要点

通过敲除人基因组中的每个已知的蛋白编码基因,随后测试这些经过基因修饰的黑色素瘤细胞对 T 细胞作出反应的能力,研究人员发现 100 多个基因可能在促进 T 细胞摧毁肿瘤中发挥着作用。

他们发现在 CRISPR 筛选中鉴定出的多个基因是肿瘤细胞对 T 细胞作出反应所必需的,这是因为它们确实与患者肿瘤样品中的肿瘤细胞杀伤活性相关联。

其中的一个基因是 APLNR,其编码一种被称作 apelin 受体的蛋白。研究表明 apelin 受体在一些肿瘤中是没有功能性的,这表明缺乏这种蛋白可能限制肿瘤对免疫疗法作出的反应。

Patel 等人发布在《自然》上的一项新研究鉴定出癌症免疫疗法发挥作用所必需的基因,这解决了为何一些肿瘤不对免疫疗法作出反应,或者初始时作出反应但随着肿瘤细胞对免疫疗法产生抵抗力后不再作出反应的问题。

本研究由美国国家癌症研究所 (NCI) 开展,以 NCI 癌症研究中心的高级研究员 Nicholas Restifo 为领导,由来自 NCI、乔治城大学、麻省理工学院—哈佛大学博德研究所、纽约大学、宾夕法尼亚大学等研究人员共同执笔。

Restifo 博士说,“很多人对癌症免疫疗法很感兴趣,特别是对转移性癌症患者而言。对免疫疗法作出反应是非常美妙的,但是理解为何一些患者不作出反应将有助我们为更多患者改进治疗。”

Restifo 博士和他的同事们之前已证实灌注大量的 T 细胞能够触发患者中的癌症完全消煺。他们和其他人也已证实 T 细胞能够直接识别和杀死肿瘤细胞。

然而,一些肿瘤细胞能够抵抗 T 细胞发起的攻击。为了研究这种抵抗产生的基础,这些研究人员试图鉴定出癌细胞中的哪些基因是它们被 T 细胞杀死所必需的。

研究方法和发现

通过研究一种黑色素瘤细胞系,这些研究人员利用一种被称作 CRISPR 的基因编辑技术敲除癌细胞中的单个基因。通过敲除人基因组中的每个已知的蛋白编码基因,随后测试这些经过基因修饰的黑色素瘤细胞对 T 细胞作出反应的能力,研究人员发现 100 多个基因可能在促进 T 细胞摧毁肿瘤中发挥着作用。

一旦研究人员鉴定出这些“候选”基因,他们便寻找进一步的证据来证实这些基因在癌细胞对 T 细胞介导的杀伤比较敏感中发挥着作用。为此,他们在来自癌症基因组图谱 (Cancer Genome Atlas) 的 11000 多种患者肿瘤中,研究了“细胞杀伤活性 (cytolytic activity)”方面的数据,或者表明癌细胞对 T 细胞作出反应的遗传图谱。他们发现在 CRISPR 筛选中鉴定出的多个基因是肿瘤细胞对 T 细胞作出反应所必需的,这是因为它们确实与患者肿瘤样品中的肿瘤细胞杀伤活性相关联。

其中的一个基因是 APLNR。这个基因编码一种被称作 apelin 受体的蛋白。尽管人们已猜测它促进一些癌症产生,但是这是首次表明它在癌症对 T 细胞作出的反应中发挥作用。进一步对来自抵抗免疫疗法的患者的肿瘤开展的研究表明,apelin 受体在一些肿瘤中是没有功能性的,这表明缺乏这种蛋白可能限制肿瘤对免疫疗法作出的反应。

本研究第一作者 Shashank Patel 博士说,这些结果表明“相比我们起初的预计,更多基因在指示癌症免疫疗法是否取得成功中发挥着至关重要的作用。”

这些研究人员写道,该基因列表可能作为研究肿瘤对基于 T 细胞的癌症疗法产生抵抗力的蓝图。Restifo 注意到,如果这组基因在临床试验中得到验证,那么这些数据可能最终为患者开发出更多有效的疗法。

他说,“如果我们能够真正地理解肿瘤对免疫疗法产生抵抗力的机制,那么我们可能能够开发新的疗法。事实上,在未来,这种知识可能加快一类新药物的研发,这些药物能够克服肿瘤的逃避机制,从而有助患者获得完全缓解。”

免疫治疗

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