×
出国看病|海外就医|香港HPV疫苗|香港体检预约【维港健康官网】

间变性淋巴瘤激酶基因重排:非小細胞肺癌一线治疗的新标准?

发表于 2017-11-16

间变性淋巴瘤激酶(ALK)在间变性大细胞淋巴瘤中首次被发现。 ALK基因本身不是致癌的,但是它可以通过至少三种机制变得致癌:同其他多个配偶体基因形成融合基因、拷贝数增益、基因突变。非小细胞肺癌(NSCLC)中最常见的畸变是染色体2中的反转,导致ALK基因与棘皮动物微管结合蛋白4(EML4)基因的融合。EML4-ALK重排基因最初在患有腺癌的患者中描述,并显示为致癌基因。

ALK抑制剂的批准

用作MET抑制剂的多酶抑制剂crizotinib(Xalkori)由于机缘巧合,同样被认定为ALK激酶抑制剂。其在ALK重排的NSCLC中具有显着的活性,随后被迅速批准用于ALK重排NSCLC患者——其肿瘤已在含铂双峰上进展——及其一线治疗。

在发现crizotinib可作为ALK激酶抑制剂后,许多制药公司便开发了更具特异性的ALK激酶抑制剂,先后批准了第二代抑制剂ceritinib(Zykadia),alectinib(Alecensa)和brigatinib(Alunbrig)。

目前,美国ALK抑制剂的监管批准如下:

•Crizotinib被批准用于之前未经治疗的ALK重排NSCLC患者(中位无进展生存期= 10.9个月),以及铂基化疗后疾病进展的患者(中位无进展生存期= 7.7个月)。

•Ceritinib被批准用于使用crizotinib治疗后疾病进展的ALK重排NSCLC的患者(中位无进展生存期= 5.4个月)。ceritinib已被批准用于一线治疗,其在ALK重排NSCLC的患者中,中位无进展生存期16.6个月。

•Brigatinib被批准用于疾病进展或crizotinib不耐受的患者(中位无进展生存期= 12.9个月)。

•Alectinib被批准用于使用crizotinib治疗后疾病进展的患者(中位无进展生存期= 8.9个月)。

还有一些其他的ALK抑制剂也表现出有希望的活性。其中值得注意的是第三代药物lorlatinib和ensartinib。为什么这么多药物仅能覆盖5%左右的NSCLC患者?

其中一个原因似乎是这些患者的肿瘤会不可避免地产生耐药性,因此需要后续的治疗。例如,约有20%的患者最初使用crizotinib治疗,产生了crizotinib抗性的次级突变,而约有50%使用第二代ALK抑制剂治疗的患者,由于继发性ALK突变而产生抗性。此外必须注意的是,在美国,5%非小细胞肺癌患者要比睾丸癌、霍奇金淋巴瘤、胆管癌或慢性骨髓性白血病患者多。因此,药物的多样化可以允许肿瘤学家基于特定肿瘤的抗性突变来定制治疗方案。

ALEX试验的主要发现

由Peters及其同事1报道的,在ALK重排NSCLC的一线治疗中比较alectinib和crizotinib的III期ALEX试验,其最新结果展示了该疾病的治疗进展。研究中,2014年8月至2016年1月入组的患者,经独立评估的alectinib组无进展生存期为25.7个月,crizotinib组为10.4个月,经过中位随访18.6 vs 17.6个月后经研究者评估,中位无进展生存期分别为未达到和11.1个月。

这是一项全球性的研究,用以横向分析ALK重排NSCLC患者。此外,其患者群体也可高度代表过去几年肿瘤学研究中的ALK重排NSCLC患者。crizotinib对照组10.4个月的中位无进展生存期,与2011年1月至2013年7月进行的一线crizotinib 研究中观察到的10.7个月相似,这也支持了其内部一致性。同时基于效力和毒性数据,alectinib显然已是最有效的一线ALK抑制剂。

一线治疗讨论

肿瘤学领域中有一个治疗哲学的讨论,是关于在一线治疗中最有效的药物使用方案。是首先使用最强的药物来对抗肿瘤,还是首先使用较弱的药物,之后在二线治疗中再使用有效的药物针对进展的肿瘤。使用“较弱药物优先”方法是为了延长患者生命,而首先使用最有效的药物会使得在疾病进展后无法用于二线治疗。

而在这种情况下综合考量,alectinib应该明确地用于一线治疗。首先,这种药物在中枢神经系统——ALK重排NSCLC复发的常见部位——有着重要的活性。其次,25.7个月的中位无进展生存期远远长于目前已知数据的任何药物。第三,alectinib耐受性更好,从而能为患者在初诊时提供最佳的生活质量。这对于患者和社会都具有较高效益。患者可以继续发挥其功能,照顾亲人并持续工作。

最后,当我们从一线治疗转为二线时,总会伴随生命的损失。并非所有接受低效药物预防的患者均可接受二线治疗。这需要解决耐药性的问题。可以预见将有更多的数据用于衡量各种ALK抑制剂对抗药性突变的功效。例如ALK V1180L突变对alectinib而非对ceritinib的抗性已有相关报道。

结语

这项alectinib研究的良好结果揭示了ALK重排NSCLC患者治疗的重要进展。现在Alectinib可被认为是用于ALK重排NSCLC患者一线治疗的首选药物。

披露:Adjei博士没有报告任何利益冲突。

免疫治疗

推荐阅读:免疫反应:科学家确定“细菌入侵的第一响应者”

咨询电话:4006004371
在线预约