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研究发现维生素 C 可帮助白血病患者激活 TET2 功能

发表于 2017-11-13

要点

类似于 TET2 突变在小鼠或人类中的天然存在的影响,可以使用分子生物学技术来关闭小鼠中的 TET2 引起异常的干细胞行为。

通过促进 DNA 去甲基化,高剂量维生素 C 治疗诱导干细胞成熟,并且还抑制了植入小鼠的人类患者白血病癌症干细胞的生长。

研究人员发现,联合治疗具有增强的白血病干细胞杀伤能力,进一步促进这些白血病干细胞成熟和死亡。

维生素 C 可以“告知”骨髓中的有缺陷的干细胞成熟并正常死亡,而不是倍增引起血液癌。这是由纽约大学 Langone Health Perlmutter 癌症中心的研究人员主导的一项研究结果,文章发表在《细胞》杂志上。

作者称,在某些白血病患者中,已知某些基因变化会降低 TET2(tet methylcytosine dioxygenase 2)促进白血病干细胞分化为成熟的最终会死亡的血细胞的能力。这项新研究发现维生素 C 在缺失 TET2 的小鼠中可激活 TET2 功能。

研究通讯作者 Benjamin G. Neel 博士说:“我们对高剂量的维生素 C 可能安全地治疗由 TET2 缺失性的白血病干细胞导致的血液疾病的前景感到激动人心,而且很可能是与其他的靶向疗法联合使用。”

在 10% 的急性骨髓性白血病 (AML) 患者、30% 的骨髓增生异常综合征患者,以及近 50% 的慢性骨髓单核细胞白血病患者中,存在降低 TET2 功能的突变。随着这些疾病的发展,新的检测结果表明,美国所有癌症患者中约有 2.5%(即每年大约新确诊 42500 例患者)可能会出现 TET2 突变(包括淋巴瘤和实体瘤)。

细胞死亡开关

胞嘧啶是 DNA 中的一种重要的核苷酸,这项新的研究正是围绕着 TET2 和胞嘧啶之间的关系开展的。这些表观遗传调控机制,包括 DNA 甲基化,将甲基小分子与胞嘧啶碱基连接来关闭靶基因转录。

甲基从胞嘧啶上来回地结合和移除都能够微调干细胞的基因表达,可让干细胞成熟、分化、分裂为肌肉细胞、骨骼细胞、神经细胞和其他的细胞类型。在白血病中,应当促使造血干细胞成熟的信号却让它们无限地增殖和“自我更新”,而不是产生正常的血细胞来抵抗感染。

TET2 可以改变甲基结构或使之氧化,从而从胞嘧啶中除去甲基。去甲基化开启促进造血干细胞分化成熟的基因,从而启动了细胞凋亡的正常生命周期。Neel 博士说道,这本是身体的一种安全的抗癌机制,但在携带 TET2 基因突变的血癌患者中被破坏了。

为了确定正常的造血干细胞中 TET2 基因突变产生的影响,这些研究人员培育出多种经过基因改造的小鼠,可使他们自由地控制 TET2 基因的开启与关闭。

结果

类似于 TET2 突变在小鼠或人类中的天然存在的影响,可以使用分子生物学技术来关闭小鼠中的 TET2 引起异常的干细胞行为。显着的是,这些改变可通过恢复 TET2 表达后得到逆转。之前的研究已报告维生素 C 可以激活 TET 基因家族(TET1、TET2 和 TET3)的活性。鉴于在发生 TET2 基因突变的血液疾病中,仅有一个 TET2 基因拷贝受到影响,所以作者猜测通过静脉注射高剂量的维生素 C 激活第二个 TET2 基因拷贝或许可以逆转 TET2 缺失的影响。

确实如此,这些研究人员发现使用维生素 C 与恢复 TET2 基因功能的效果是一样的。通过促进 DNA 去甲基化,高剂量维生素 C 治疗诱导干细胞成熟,并且还抑制了植入小鼠的人类患者白血病癌症干细胞的生长。

纽约大学 Langone Health Perlmutter 癌症中心副教授,本文第一作者 Luisa Cimmino 博士说,“有趣的是,我们还发现了维生素 C 对白血病干细胞产生类似于 DNA 损伤的效应。基于此,我们试图联合使用维生素 C 和 PARP 抑制剂来治疗白血病。”

研究人员发现,联合治疗具有增强的白血病干细胞杀伤能力,进一步促进这些白血病干细胞成熟和死亡。Cimmino 博士说,鉴于维生素 C 可激活 TET2 活性,它可能促进未发生 TET2 基因突变的白血病干细胞死亡。

免疫治疗

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